Lunds universitet, Medicinska fakulteten

Stöd diabetesforskningen på LUDCVärldsdiabetesdagen i Malmö - 5 november, Malmö LiveVill du vara med och utveckla vården?Efterlysning - släktingar till personer med typ 1 diabetesMin historia - diabetiker berättar

CART i fokus för ny avhandling

Publicerad 2017-11-22

Typ 2-diabetes kännetecknas av förhöjda blodsockernivåer på grund otillräcklig produktion av insulin från de Langerhanska öarna i bukspottkörteln i kombination med att insulinets målceller utvecklar minskad känslighet för insulin. Dessutom fungerar inte inkretinhormonerna GIP och GLP-1, som ökar insulinutsöndring efter måltid, på ett korrekt sätt.
I sin avhandling beskriver Liliya Shcherbina hur hormonet CART reglerar produktion och utsöndring av insulin, GIP och GLP-1.

Liliya Shcherbina. Foto: Privat

CART är ett hormon som stimulerar insulinutsöndring och främjar överlevnad av insulinproducerande betaceller. Produktionen av CART är ökad i de insulinproducerande betacellerna från patienter med typ 2-diabetes och hos diabetiska råttor och möss.

CART:s betydelse
Denna avhandling är indelad i fyra delar. De två första beskriver betydelsen av CART för betacellernas normala funktion. Detta testades genom att reducera CART:s genuttryck med siRNA. Vi upptäckte att CART verkar för att öka utsöndring och produktion av insulin, sannolikt genom att reglera genuttrycket av ett antal viktiga transkriptionsfaktorer och exocytosproteiner. Vi kunde även påvisa att genuttrycket av CART korrelerar med insulin och andra gener som är viktiga för normal betacellsfunktion i RNA-sekvenseringsdata från öar från 195 organdonatorer. Detta talar för att CART har betydelse även för funktionen av människans betaceller.
För att få djupare förståelse för de exakta mekanismerna bakom CART:s effekt på insulinproduktion och utsöndring analyserades betaceller med reducerat CART-genuttryck med hjälp av RNA-sekvensering. Hämning av CART:s genuttryck visade sig påverka 25 procent av alla påvisade gener i cellen.
Flera av de kraftigast reglerade generna har betydelse för insulinproduktion och frisättning, samt cellöverlevnad. Nätverksanalyser av de påverkade generna föreslår helt nya mekanismer för CART:s effekt på framför allt insulinsekretion.

Okänd funktion
I den tredje delen av avhandlingen studerades betydelsen av en av de mest
CART-reglerade generna, SCRT1, i betaceller. SCRT1 är en transkriptionsfaktor med hittills okänd funktion i betaceller. Produktion av SCRT1 kunde påvisas i insulinproducerande celler i bukspottkörteln hos människor, möss och råttor. En koppling mellan T2D och SCRT1 kunde konstateras genom att lokalisering av SCRT1 i betaceller skiljde sig mellan diabetiska och friska råttor. Detta talar för minskad SCRT1-aktivitet vid T2D. När genuttrycket för SCRT1 hämmades i betaceller minskade både utsöndring och produktion av insulin, samt genuttrycket för viktiga betacellgener. Slutligen korrelerade genuttrycket av SCRT1 med insulin, glukagon och andra gener med viktiga funktioner i betaceller i RNA-sekvenseringsdata från humana öar.

Ny beståndsdel
I den fjärde delen av avhandlingen studerades funktionen av CART i
inkretinproducerande celler. CART upptäcktes vara en ny beståndsdel i GIP-producerande K-celler och GLP-1-producerande L-celler i human tunntarm. Dessutom ökade koncentrationen av CART i blodet efter en måltid i friska försökspersoner. Hämmat genuttryck av CART i GLP-1-producerande celler orsakade minskad utsöndring och produktion av GLP-1. I GIP-producerande celler visades å andra sidan hämmande effekter av CART på GIP-produktion. Slutligen visade sig intravenös administration av CART leda till ökad GLP-1 och GIP-utsöndring i levande möss.
- Sammantaget har jag i denna avhandling visat att CART har en viktig roll i insulin- och inkretinproducerande celler. Resultaten talar för att CART har egenskaper som gör CART-baserade ämnen intressanta för utveckling av nya behandlingar mot typ 2-diabetes, skriver Liliya Shcherbina.

Fakta typ 2-diabetes
Typ 2-diabetes utgör ett globalt hälsoproblem som orsakar stora kostnader för samhället och lidande för patienterna. I världen finns idag över 280 miljoner diabetespatienter och var sjätte sekund dör en person till följd av diabetes eller diabeteskomplikationer. I Sverige finns idag över fyrahundratusen patienter med diabetes och antalet ökar stadigt.

Av: Liliya Shcherbina

Fotnot: Liliya Shcherbina disputerade den 16 november.

Länk till avhandlingen:



Senast uppdaterad: 2017-11-22
Webbansvarig:  Redaktionen

diabetesportalen.se, LUDC, CRC, SUS Malmö, Ingång 72, Hus 91, plan 12. 205 00 Malmö. Telefon: 040 39 10 00 (vx)