Lunds universitet, Medicinska fakulteten

Stöd diabetesforskningen på LUDCVill du vara med och utveckla vården?Efterlysning - släktingar till personer med typ 1 diabetesMin historia - diabetiker berättar

Kost med mycket mättat fett skadar nervcellerna

Publicerad 2014-01-07

Vi är vad vi äter på grund av vårt matsmältningssystem. Matsmältningen startar i munnen när vi tuggar maten och slutar när vi går på toaletten.
På väg genom tarmen bryts maten ner till enkla beståndsdelar som kroppen kan ta upp och använda som energi eller för att bygga nya celler.
Här skriver Ulrikke Voss själv om sin forskning som visar att mättat fett skadar nervcellerna.

Tarmen frisätter också olika aptitreglerande hormoner. Mag-tarmkanalen är konstruerad som ett rör bestående av flera skikt, optimerade för att ta upp näring. Innerst finns mukosan, utanför den submukosan, sen ett tvådelat muskelskikt och ytterst ett bindvävsskikt.

Mag-tarmkanalen utgör den största ytan hos oss i direkt förbindelse med den yttre
miljön. Hos vuxna är tarmen ca 9 meter lång och om man sprider ut den i ett plant
skikt skulle dess yta uppta ca 400 m2. Den har en komplex och viktig roll i en miljö
som ofta förändras. Tarmen är ett finstämt sensoriskt organ utrustat med en stor
uppsättning receptorer som kan reagera på sträckning, tryck, smak och skadliga
ämnen. Att tarmen är utrustad med alla dessa receptorer är ändamålsenligt då tarmen är hem för vår tarmflora (mikrobiota) som består av mer än 100 miljoner
mikroorganismer; långt fler än vi har celler i kroppen. Mellan dem och oss finns
tarmväggen som sörjer för näringsupptaget från födan. Den stora majoriteten av
mikroorganismer är bra och hjälper till med matsmältningen och stärker
immunförsvaret. Vad vi äter påverkar i hög grad viken typ av mikroorganismer vi har i tarmen. Förutom att hjälpa till med matsmältningen kan dessa också påverka vårt mentala tillstånd, visar flera nya studier. Så vi är både vad vi äter OCH de
mikroorganismer vi har i tarmen.

Mättat fett finns bland annat i kött och charkuteriprodukter som korv och bacon och mejeriprodukter.

Vem har kontrollen?
Mikroorganismerna spelar en viktig roll i vår tarm, men vi är också utrustade med ett enteriskt nervsystem (ENS) bestående av ca 500 miljoner nervceller. Dessa sitter längs hela tarmen i ett komplext nätverk och kontrollerar tarmrörelser, utsöndring av elektrolyter och vatten samt blodcirkulationen. ENS är indelat i två sammanvävda nätverk av nerver, ett myententeisk placerat mellan de två muskelskikten detta kontrollerar huvudsakligen tarmrörelserna och ett submukosalt som sitter i submukosan och kontrollerar tarmsaft utsöndringen. ENS har nervterminaler ut till andra vävnader, såsom bukspottskörtel, gallgångar och ryggmärg. Sensoriska nervändar i slemhinnan reagerar på tarminnehållet och skickar meddelande till motoriska nervceller via interneuron, vars förlopp är i oral eller anal riktning eller utmed tarmens omkrets. Mellan varje måltid utför tarmen ett rengöringsprogram vilket ser till att matrester inte ligger kvar eller att det sker en ansamling av bakterier.
Beroende på matens beståndsdelar sätter ENS i gång olika rörelser, antingen blandande, korta eller långa peristaltiska rörelser samt skickar vatten och elektrolyter ut i tarmen, vilket säkerställer korrekt konsistens och näringsupptag. Likaså anpassar ENS det immunologiska svaret mot patogener i tarmlumen, genom ökad sekretion och peristaltik och frisättning av signalsubstanser som aktiverar immunceller och förbättrar tarmbarriären.

Vad händer om vi tappar kontrollen?
Vi känner alla igen det. Ont i magen, uppblåst, förstoppad eller drabbad av diarre är
tyvärr vardag för en stor del av befolkningen. Kroniska mag-tarmbesvär täcker ett
brett spektrum av symptom som kan vara både primära eller en komplikation till
andra sjukdomar, såsom diabetes och Parkinsons sjukdom. Överviktiga och typ 2-
diabetiker (T2D) har mer mag-tarmproblem än resten av befolkningen. Symptomen
varierar från patient till patient och kan uppstå varhelst i mag-tarmkanalen, från
gastropares och hypersensitivitet till diarré och förstoppning. Förändringar i ENS kan
ligga bakom många av de symptom som mag-tarmpatienter upplever. De allra flesta
av mag-tarmsjukdomarna är relaterade till både strukturella och funktionella
förändringar i ENS, såsom ökad eller minskad nervfibertäthet och ändrad frisättning
och känslighet för neurotransmittorer. Då de flesta underliggande mekanismer bakom utvecklingen av mag-tarmsjukdomar fortfarande är okända frågade vi oss följande
frågor i denna avhandling: Hur reagerar ENS vid övervikt och T2D liknande
metabola störningar?

Effekten av en high-fat-diet
Trots den roll som generna spelar i utvecklingen av T2D, spelar livsstilen en än större
roll; där 70 procent av de patienter som utvecklar T2D är överviktiga. Vi utnyttjade detta
faktum i våra studier och använde en så kallad diet-induced-obesity model, där möss
gavs antingen ett vanligt foder eller ett foder med högt innehåll av mättat fett. Efter 6
månader undersökte vi huruvida det hade påverkat tarmen och ENS. Resultaten från
high-fat-diet (HFD) försöken visade att intag av en diet med mycket mättat fett leder
till en betydande förlust av enteriska nerver. Då HFD inte bara på verkar ENS, utan
hela djuret, undersökte vi specifika faktorer i en försöksmodell för isolerade nerver.
Glucagon-like peptide (GLP) 1 och 2 är två hormoner som utsöndras i tarmen. GLP-
1 påverkar aptitreglering och är viktig för frisättningen av insulin. GLP-2 är viktig för
upprätthållandet av tarmväggen. Båda hormonerna förekommer i lägre koncentrationer hos överviktiga individer.

Slutsats
Vi har visat att dessa hormoner skyddar isolerade nerver från ENS både generellt och mot en mastcells inducerad nervcellsförlust. När tarmväggen utsätts för HFD ökas permeabiliteten (genomsläppligheten) och fler patogener kan därför komma in i kroppen genom tarmen varvid en immunologisk process sätts igång. Både överviktiga individer och T2D patienter har ökade nivåer av lipopolysaccharider (LPS) från bakterier i blodet. Vi har visat att LPS förorsakar nervcellsförlust via en aktivering av en intracellulär signaleringsväg, som invloverar enzymet AMP aktiverat kinase (AMPK). Då överviktiga och T2D patienter har ökade mängder av fria fettsyror i blodet undersökte vi också om denna typ av fett påverkar nervcellerna. Palmitinsyra (en mättat fettsyra) visade sig orsaka nervcellsförlust via bildandet av energi-intermediärer, som ledde till inracellulär stress. Puriner har en framträdande roll biologin. Livets byggstenar DNA och RNA består av
puriner och cellens viktigaste energikälla ATP är också en purin. ATP fungerar även
som en neurotransmittor i ENS och kan binda till en rad olika receptorer. Vi
undersökte därför om purinreceptorn P2Y, som påverkar transporten av fett var
involverad i nervcellsförlusten som förorsakades av HFD och palmitinsyra. Vi kunde
visa att nervförlusten efter 6 månader på HFD, uteblev i möss som genetiskt saknade
P2Y-receptorn. Samma resultat erhölls när vi behandlade nerver från dessa möss med palmitinsyra.

Sammantaget visar våra resultat att övervikt och T2D relaterade metabola
förändringar påverkar ENS och orsakar nervcellsförlust. Denna förlust sker sannolikt genom de ackumulerade negativa effekter som ökad mängd fett, inflammatorisk
belastning och minskade GLP-nivåer innebär.

Ulrikke Voss
Bild (biffarna): Dreamstime

Senast uppdaterad: 2014-01-07
Webbansvarig:  Redaktionen

diabetesportalen.se, LUDC, CRC, SUS Malmö, Ingång 72, Hus 91, plan 12. 205 00 Malmö. Telefon: 040 39 10 00 (vx)