Mekanismerna bakom viktigaste diabetesgenen kartlagda

Riskvarianter på genen TCF7l2 ger mer än 50 procents ökad risk för typ 2 diabetes. Nu har LUDC-forskare i ett internationellt samarbete kartlagt på vilket sätt mutationerna ökar risken.

När sambandet mellan mutationer i TCF7L2-genen och diabetes stod klart kallade forskarna TCF7L2 för "årets gen" och förtjusningen över det hittills största genetiska genombrottet var uppenbar. Bakom upptäckten stod bland andra forskare vid LUDC. Nu har de gått ett steg vidare och utforskat på vilket sätt mutationerna ökar risken. Ett nödvändigt steg om kunskapen ska kunna nyttjas för framtida behandlingar.

Komplex genetik

- Genetiken vid typ 2 diabetes är mycket komplicerad. Många gener som dessutom samverkar med många faktorer i miljön är inblandade, säger Valeriya Lyssenko, en av LUDC-forskarna bakom kartläggningen av riskvarianterna på TCF7L2.
I arbetet har hon analyserat TCF7L2-mutationer hos personer med och utan diabetes. Till sin hjälp har forskarlaget haft bland andra den stora befolkningsstudien Malmö Förebyggande Medicin där 7000 personer som följts i mer än 20 år slumpvis valdes ut för en genetisk undersökning. Av dem hade 1 422 fått typ 2 diabetes.
- Det är tillräckligt många för att vi ska kunna vara säkra på våra resultat, säger Valeriya Lyssenko.

Flera olika mekanismer

Också en rad andra metoder har använts för att bekräfta upptäckterna. I laboratoriet har de har bland annat visat att de insulinproducerande cellernas kapacitet att tillverka insulin är försämrad vid TCF7L2-varianterna.
– Mutationerna är involverade i flera olika mekanismer där det är lätt att förstå att det har samband med diabetes, konstaterar Valeriya Lyssenko.
En av mekanismerna är en säkerställd försämrad kapacitet i de insulinbildande cellerna. En annan en ökad produktion av socker i levern. Båda leder till förhöjda sockerhalter i blodet och i slutändan diabetes.

Försämrad insulinproduktion

Ännu en kartlagd effekt, som även den kan vara utgångspunkt för nya behandlingar vid typ 2 diabetes, är fyndet att TCF7L2 har fem gånger högre aktivitet i insulincellerna bland patienter med typ 2 diabetes än bland icke-diabetiker. Forskarna såg att den höga genaktiviteten minskade betacellernas förmåga att svara med ökad insulinfrisättning vid tillförsel av socker.
TCF7l2 är en så kallad transkriptionsfaktor. Detta innebär att genen styr aktiviteten hos flera andra gener.

Samband med andra diabetesformer

Tidigare har mutationer i genen satts i samband med den speciella diabetesformen MODY (Maurity Onset Diabetes in the Young) en starkt ärftlig form av diabetes vars främsta kännemärke är just en försämrad förmåga att frisätta insulin.
En annan forskargrupp vid LUDC har visat samband mellan graviditetsdiabetes och samma mutationer i TCF7L2-genen.
Ytterligare en mekanism som styrker sambandet med diabetes är TCF7L2-genens påverkan på tarmhormonet GLP-1 vilket spelar en viktig roll för kroppens sockeromsättning. Ett läkemedel som bromsar nedbrytningen av GLP-1 har nyligen godkänts i Sverige.

50 procents ökad risk

Valeriya Lyssenko och hennes forskargrupp har med de ingående undersökningarna visat att de aktuella mutationerna i TCF7L2 ger en mer än 50 procents ökad risk att insjukna jämfört med dem som saknar riskvarianterna. Resultat visar också att riskvarianterna får det kraftigaste genomslaget vid övervikt.
– Personer med den ärftliga belastningen har alltså än mer att vinna på att inte gå upp i vikt. Det innebär att vi med en sund livsstil kan minska den ärftliga risken, säger Valeriya Lyssenko och tillägger.
– Också när det gäller läkemedel är det viktigt att utforska varför riskgenerna ger ökad sjukdomsrisk. Då kan vi hitta nya vägar att behandla diabetes genom att på olika sätt försöka neutralisera riskgenernas effekter.

Framtida gentest

Typ 2 diabetes karaktäriseras av att ett flertal riskgener var för sig bidrar till en ökad sjukdomsrisk men att ingen enskild ensam dominerar. Vidare är sjukdomen starkt kopplat till livsstil som brist på fysisk aktivitet och övervikt. Detta gör att sökandet efter riskgener för diabetes är komplext men bland de identifierade riskgenerna är TCF7L2 den hittills mest betydelsefulla.
Kartläggningen av riskgener för typ 2 diabetes kan dels på sikt leda till nya behandlingar och dels vara ett steg på vägen mot ett gentest som kan förutsäga framtida risk för diabetes.

Text: Tord Ajanki

Forskningsresultaten är publicerade i den engelskspråkiga tidskriften Journal of Clinical Investigation

• Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes