LUDC

Möjligheter och utmaningar med tidig diagnos av autoimmun typ 1-diabetes

Utskriftsvänlig version

Publicerad 2018-09-11

Till originalsidan
Förekomsten av typ 1-diabetes i världen. Bild: International Diabetes Federation, IDF.

Utvecklingen av autoimmun typ 1-diabetes sker i tre steg. Vad som orsakar sjukdomen är okänt. I en översikt av kunskapsläget beskrivs ärftliga och miljömässiga faktorer samt möjligheterna med en tidig upptäckt.
- Om vi kan förstå mekanismerna i sjukdomens tidiga stadier hoppas vi kunna förhindra att sjukdomen bryter ut, skriver Simon Regnell, forskare, och Åke Lernmark, professor vid Lunds universitet.

Författarna till artikeln, Åke Lernmark och Simon Regnéll.

Diabetes är ett samlingsnamn för olika sjukdomar och autoimmun diabetes, eller typ 1-diabetes, innebär att kroppens eget immunförsvar förstört de insulinproducerande cellerna i bukspottkörteln, vilket leder till brist på insulin. Insulin är ett livsnödvändigt hormon som tillverkas av betacellerna i bukspottkörteln och som behövs för att kroppens övriga celler ska kunna tillgodogöra sig energin från maten när vi äter. En person med autoimmun typ 1-diabetes måste därför dagligen tillföra insulin i samband med måltid.

Ärftlighet

Typ 1-diabetes kan till viss del förklaras med genetiska, dvs ärftliga, orsaker. Även om sjukdomen är mer förekommande i vissa familjer har bara omkring 13 procent en förstagradssläkting (biologisk mamma, pappa och helsyskon) med typ 1-diabetes.
I de allra flesta fall uppstår sjukdomen i familjer utan tidigare känd typ 1-diabetes.

  • Om din mamma har typ 1-diabetes är risken 3 procent.
  • Om din pappa har det är motsvarande siffra 5 procent.
  • Om ett syskon har typ 1-diabetes är risken att själv få det 8 procent.
  • Om flera förstagradssläktingar har sjukdomen ökar risken ytterligare.

Man har funnit ett 60-tal genetiska variationer som ökar känsligheten för typ 1-diabetes i den del av arvsmassan, DNA, som reglerar immunförsvaret. Det är framför allt variationer i HLA-regionen på kromosom 6 som är av betydelse för det sk adaptiva, eller inlärda, immunförsvaret och som till skillnad mot det medfödda immunförsvaret angriper och förstör främmande ämnen som kommer in i kroppen.
HLA-regionen består i sig av 250 olika gener som kan variera i sammansättning.

En undersökning gjord på 4000 nydebuterade typ 1-diabetiker under 18 år visar att den genetiska variationen var densamma hos 67 procent av deltagarna jämfört med 16 procent i den vanliga befolkningen. Dessutom bar 89 procent av 3500 undersökta nyinsjuknade barn på de två vanligaste genvariationerna (DQ8 eller DQ2; nära 30% hade både DQ2 och DQ8.

Även vissa gener utanför HLA-regionen kan kopplas till ökad risk för typ 1-diabetes. Av dem kan vissa också kopplas till andra autoimmuna sjukdomar såsom celiaki (glutenintolerans), Chrohn’s sjukdom, reumatoid artrit och psoriasis. Däremot motverkar en del genvarianter risken för tarmsjukdomen IBS (irritable bowel syndrome) och ankylosing spondylitis som är en ovanlig ledsjukdom.

Omgivningens betydelse
Miljö- och levnadsfaktorer tros kunna ligga bakom såväl den autoimmuna attacken och framträdandet av den första autoantikroppen som den fortsatta utvecklingen av autoimmun  typ 1-diabetes. Den geografiska förekomsten av typ 1-diabetes varierar stort och invandrare tenderar att anta en liknande frekvens som den i värdlandet.
Finland har den högsta nationella förekomsten av typ 1-diabetes, hundra gånger fler än Kina.
I länder med låg förekomst av sjukdomen har det skett en markant ökning sedan början på seklet medan takten minskat i länder med hög förekomst.
Globalt sett ökar antalet fall trots att antalet individer med högriskgener proportionellt sett minskat. Tidigare behövdes ofta två riskgener – nu för tiden räcker det med en av riskgenerna för att bli sjuk.

Infektioner tillhör de mest studerade av alla de omgivningsfaktorer som tros trigga sjukdomsutvecklingen och det finns omfattande belägg för att tarmvirus som ofta ger sig uttryck i luftvägssjukdomar är inblandade i utvecklingen av typ 1-diabetes.

Faktorer som ökar kroppens behov av insulin, såsom höga nivåer av socker och mat med högt GI-index (ett mått på hur snabbt och länge blodsockernivån påverkas av olika livsmedel), tros kunna skynda på utvecklingen av typ 1-diabetes hos personer som har autoantikroppar (se nedan). Andra faktorer som kan utgöra en stress för betacellerna i bukspottskörtelns Langerhanska öar och påskynda sjukdomsutvecklingen är snabb längdtillväxt, puberteten, trauma, låg fysisk aktivitet, övervikt och infektioner.
Komjölk har kopplats till både utvecklingen av autoantikroppar och fortsatt utveckling till typ 1-diabetes men en studie att ersätta komjölksprotein med aminosyror skyddade varken mot autoantikroppar eller diabetes.
Tidigare studier om andra näringsämnen har gett motstridiga resultat, men det pågår mycket forskning på området.
-    Man ska inte sluta äta socker eller dricka mjölk, utan följa de vanliga kostrekommendationerna, säger Åke Lernmark.

Sjukdomsutvecklingens tre steg. Bild: Nature Reviews Disease Primers (med tillstånd av professor Åke Lernmark)

Sjukdomsutveckling i tre steg
Vad som sätter igång förstörelseprocessen som leder till typ 1-diabetes är okänt, men när den väl startat kan man dela in utvecklingen mot ett insjuknande i tre steg:

  1. Förhöjd risk för typ 1-diabetes: 
Förekomst av autoantikroppar (två eller flera), normalt blodsocker och inga symptom.
  2. Presymptomatisk typ 1-diabetes: 
Förekomst av autoantikroppar, försämrad blodsockerkontroll men ännu inga symptom.
  3. Symptomatisk typ 1-diabetes: 
Förekomst av autoantikroppar, försämrad blodsockerkontroll och symptom såsom ökad törst, ökad urinmängd, viktnedgång och trötthet.

Autoantikroppar första tecknet
Det första tecknet, Steg 1, på att det egna immunförsvaret börjat attackera de insulinproducerande betacellerna kännetecknas av att det dyker upp autoantikroppar i blodet. Autoantikroppar är antikroppar som kroppen bildar mot sina egna vävnader. Det finns fyra olika sorters autoantikroppar (GADA, IA-2A, IAA, ZnT8A).

  • Har man mer än en sorts autoantikropp ökar risken för typ 1-diabetes markant.
  • 70 procent av de som får diabetes har tre till fyra autoantikroppar medan endast 10 procent bara har en sorts autoantikropp.
  • 96 procent av dem som fått diabetes har testats positivt för minst en av de fyra olika autoantikropparna.
  • Risken att få sjukdomen om man bara haft en autoantikropp är liten.
  • Av de barn som fått en första autoantikropp (GADA eller IAA) utvecklade 60 procent en andra autoantikropp inom ett år från den första.

Autoantikroppar förekommer sällan före sex månaders ålder. I de flesta fall dyker insulinautoantikroppar, IAA, upp som första autoantikropp mellan 9 och 24 månaders ålder, medan GADA-autoantikroppar kommer vid 36 månaders ålder. IA-2A (insulinoma antigen-2) och ZnT8A (zink transportör 8) uppträder sällan först utan kommer som andra eller tredje autoantikropp.

Tiden från att den första autoantikroppen dykt upp till försämrad blodsockerkontroll, och vidare till diabetesdebut, varierar mellan individer men kan variera från några månader till decennier.

Faktorer som är förknippade med ett fördröjt insjuknande i typ 1-diabetes är ålder, ju äldre man är vid tiden för den första autoantikroppen desto längre fördröjning; tiden till nästa autoantikropp, ju längre det dröjer innan man utvecklar fler autoantikroppar desto bättre (för att inte gå vidare till diabetes), samt koncentration man har av insulinautoantikroppar, ju mindre desto bättre. Och tvärtom, högre koncentrationer av IAA och IA-2A, men inte GADA, ökade risken att insjukna inom en femårsperiod. Individer med IA-2A och ZnT8A tenderar att insjukna snabbare än de utan dessa autoantikroppar.

Blodsockerkontrollen försämras
I nästa steg, Steg 2, har antalet insulinproducerande betaceller minskat i antal eller kapacitet så till den grad att de inte förmår upprätthålla nivån av glukos i blodet. Några symptom på sjukdomen har dock ännu inte visats. Att blodsockerkontrollen är nedsatt konstateras med ett glukostolerenstest, även kallat ”sockerbelastning”, då man mäter en individs förmåga att tillverka insulin som svar på intag av en stor mängd sockerlösning. Kritieriet för att ställa diagnosen diabetes är ett blodsockervärde vid fasta över 7 och över 11,1 (venöst blod) och 12,2 (kapillärt blod). Motsvarande värden för nedsatt glukostolerens, dvs försämrad blodsockerkontroll, är 7 vid fasta och 7,8-11 (venöst blod) och 8,9-12 (kapillärt).

Genom att mäta nivåerna av c-peptid (som tillverkas tillsammans med insulin) får man ett mått på hur mycket insulin som utsöndras. Både blodsockerkontrollen och nivån på c-peptid försämras ju närmare insjuknandet man kommer.

En försämrad blodsockerkontroll avspeglas ofta i en gradvis ökning av HbA1c som är ett medelvärde på individens blodglukosnivå under cirka sex veckor.

Törst, ökad urinmängd och viktnedgång
I Steg 3 förmår de återstående insulincellerna inte att tillverka tillräckligt med insulin för att upprätthålla en god blodsockerkontroll vilket ger de klassiska kliniska symptomen; ökad törst, ökade mängder urin och viktnedgång på att sjukdomen brutit ut.

Studier på avlidna personer som nyligen utvecklat typ 1-diabetes visar att de haft cirka 10 procent av sina insulinceller kvar vid debuten. Äldre tenderar att ha fler återstående celler vid insjuknandet än barn och unga. Ett år efter diagnos har en tredjedel av alla unga som insjuknat kvar en del av sin insulinproduktion. Senare studier har även visat att individer med typ 1-diabetes kan ha kvar en viss egen produktion av insulin även efter lång tid med sjukdomen.

I början av insulinbehandlingen upplever omkring 80 procent att insulinbehovet minskar till följd av remission då de utmattade betacellerna tillfälligt återhämtar sig. Efter den tillfälliga minskningen ökar snart behovet igen och individen blir beroende av att tillföra insulin för att överleva.

Diagrammet visar vid vilken ålder insjuknande sker. Bild: Nature Reviews Disease Primers (med tillstånd av professor Åke Lernmark)

Ny teknologi – nya möjligheter
För att kunna behandla och förhindra sjukdomen i ett tidigare skede, måste man först kunna identifiera personer i riskzonen innan de utvecklar autoantikroppar och förstå mekanismerna bakom sjukdomsutvecklingen. Ny teknologi ger oss nya möjligheter att med hjälp av olika markörer förutse när det egna immunförsvaret har börjat angripa insulincellerna vilket leder till typ 1-diabetes. Forskningen på området är ännu i sin linda och det krävs omfattande forskning för att kunna använda dem för att förutse de olika stegen mot typ 1-diabetes.

Transkriptomik är en metod för att mäta hur mycket alla gener är påslagna i en viss cell under vissa förhållanden. Metoden har visat sig användbar för att dela in autoantikroppspositiva individer efter risk. Det har bland annat visat sig att gener med koppling till inflammation varit aktiva hos nyinsjuknade liksom hos högriskindivider som sedan utvecklade diabetes. I det senare fallet uppträdde genaktiviteten före förekomsten av autoantikroppar, vilket tyder på en obalans i det ospecifika immunförsvaret (som till skillnad mot det adaptiva immunförsvaret reagerar snabbt på tex en infektion) och skulle kunna användas som en tidig markör.

Proteomik är en metod som används för att mäta förändringen i ett stort antal proteiner. Det krävs mer forskning för att använda metoden för prediktion, men det pågår försök att klassificera typ 1-diabetes utifrån en obalans i immunförsvaret.

Metabolomik ger mer samlad information om hur cellen beter sig just nu. Man har visat att personer som utvecklar diabetes har andra nivåer av vissa fettsyror jämfört med friska, men det krävs mer forskning.

Sammansättningen av våra tarmbakterier har ändrat sig markant de senaste hundra åren bland annat till följd av nya matvanor och användandet av antibiotika. Det har visat sig att mångfalden i bakteriefloran i tarmarna är mindre hos autoantikroppspositiva personer som utvecklar typ 1-diabetes. Man tror att sammansättningen reflekterar utvecklingen av sjukdomen snarare än att den är ett svar på den autoimmmuna processen och även om forskningen om tarmbakteriernas roll för typ 1-diabetes befinner sig på ett tidigt stadium tror man att det kan finnas en länk däremellan.

Det har även studerats andra markörer som kan visa att det pågår processer i kroppen som kan leda till typ 1-diabetes och som därmed kan användas för att hitta personer i riskzonen. Bland annat särskilda markörer som visar att det finns aktiva sk T-celler (de celler som förstör insulincellerna i slutet av den autoimmuna processen). Och med hjälp av nanopartiklar och magnetkamera har man kunnat avbilda insulit, då immunceller ansamlas pga inflammation i bukspottkörteln där de insulinproducerande cellerna sitter i öar tillsammans med andra viktiga celler. Insulit uppträder först under det steg när nedsatt blodglukoskontroll kan upptäckas. Insulit uppstår först när en diagnos är nära förestående.  Men fler studier krävs.

Sara Liedholm

Källa:
Early prediction of autoimmune (type 1) diabetes
Regnell, S.E. & Lernmark, Å. Diabetologia (2017) 60: 1370.

Senast uppdaterad: 2018-09-11
Webbansvarig:  Redaktionen


diabetesportalen.se, LUDC, CRC, SUS Malmö, Ingång 72, Hus 91, plan 12. 205 00 Malmö. Telefon: 040 39 10 00 (vx)