-
- Hindrik Mulder
Vid diabetes spelar den insulinproducerande betacellen huvudrollen. Bristen på insulin är central vid alla former av diabetes.
Därför står betacellen i fokus för många diabetesforskare. En av dem är LUDC-forskaren Hindrik Mulder.
– Vi kartlägger de molekylära orsakerna till att betacellen sviktar, säger han.
Hos människor som inte har diabetes är regleringen av blodsockerhalten en mycket finstämd mekanism. När vi äter bryts kolhydraterna i mag-tarmkanalen ned till socker som går ut till blodbanan.
Betacellerna läser kontinuerligt av blodets sockerhalt och när den stiger startar en komplex kedja av kemiska och elektriska processer som leder till att insulin utsöndras till blodet.
Låsa upp kroppens celler
Där är insulinets uppgift dels att stänga av leverns produktion av socker, den behövs inte längre eftersom det finns tillräckligt med socker i blodet, dels att "öppna" kroppens muskel- och fettceller så att sockret kan tränga in. Insulinet har då fullföljt sin uppgift och omvandlat mat till energi för kroppens celler.
Vid insulinbrist rubbas balansen. Efter en måltid fortsätter levern sitt arbete med att utsöndra socker till blodet och kroppens celler förblir mer eller mindre stängda. Följden blir att för mycket socker stannar kvar i blodbanan. Halten stiger och diabetes är ett faktum.
Varför sviktar betacellen
Den centrala fråga Hindrik Mulder och hans forskargrupp arbetar med är varför betacellerna tappar sin förmåga att utsöndra tillräckligt mycket insulin för att kontrollera blodsockret och för att ta reda på det måste de tränga in i cellmaskineriet, spåra de signaler som styr frisättningen av insulin.
– Vi känner till de stora dragen i processen men ännu återstår många detaljer att kartlägga, konstaterar Hindrik Mulder som leder enheten för molekylär metabolism vid Lunds universitet.
Insulinfrisättningens två faser
Inne i betacellen ligger insulinet samlat i små korn. Några korn nära insidan av cellväggen. Det är dem som svarar för insulinfrisättningens första fas. Betacellen reagerar snabbt när blodsockret stiger. Det tar bara några få minuter för insulinkornen närmast cellväggen att smälta samman med den och släppa ut sitt innehåll direkt till blodbanan.
Samtidigt börjar insulinkorn längre in i cellen att vandra mot cellväggen. De ska, om behov finns, snart också de utsöndras till blodet. Det är insulinfrisättningens andra fas.
Mängden insulin som frisätts styrs av behovet. Efter en kraftig måltid frisätts mer, vid fasta nästan inget alls. Resultatet blir en stabil blodsockernivå inom de snäva normala gränserna.
Klonade odödliga celler
För att kartlägga hur detta går till, vilka signaler som startar, styr och avslutar vandringen av insulinkorn, och vad som felas vid diabetes, arbetar gruppen i Hindrik Mulders laboratorium med odlade celler som härstammar från en insulinproducerande tumör hos en råtta. Detta har flera fördelar och några nackdelar.
– Våra celler är klonala tumörceller. De är odödliga, fortsätter att dela sig så länge förutsättningarna är de rätta och de liknar mycket en betacell. De producerar insulin och reagerar på sockerhalten i den omgivande miljön, säger Hindrik Mulder och fortsätter.
Råttcellerna tillräckligt lika
– Färdiga betaceller från en människa kan bara i sällsynta fall användas för forskning och celler från djur fungerar inte för alla typer av försök. De blir ju i princip döende i samma ögonblick vi tar ut dem ur kroppen.
Nackdelarna med råttcellerna är att de inte är exakt lika betaceller och arbetar inte på exakt samma sätt som de. Men de är tillräckligt lika för att fungera i experimentella modeller.
-
- För att kartlägga hur insulinkornen vandrar i cellen använder forskargruppen klonade tumörceller från råtta.
Manipulerad ämnesomsättning
En av modellerna gruppen arbetar med är att manipulera ämnesomsättningen för cellerna genom att påverka den miljö de lever i. Ett exempel är att ändra halterna av viktiga proteiner man vet deltar i insulinfrisättningen, ett annat att förändra sockerhalten och imitera vad som händer i kroppen när insulinbehovet ökar.
– Vi provar en låg sockerhalt, 2,8 mmol/l, och en hög, 16,7 mmol/l, och registrerar vad som händer.
Blinda för socker
Det är känt att höga blodsockerhalter påverkar betacellernas arbete på et negativt sätt. Vid förstadier till diabetes hos människor slutar betacellerna att reagera normalt, som om de blivit blinda för socker.
– Det kan bero på att de blir avtrubbade eller på att de är utmattade eftersom de tvingas arbeta för högtryck hela tiden. Det är inte känt varför reaktionen försvagas, berättar Hindrik Mulder.
Genmanipulerade möss
Vid vissa nyckelförsök, då forskargruppen har hittat en intressant signalväg i cellen, går de vidare och testar i djurförsök för att stämma av om observationen också är giltig hos försöksdjuren.
Till sin hjälp har de genmanipulerade möss. Ett exempel är den mus de själva har gjort där vissa gener som deltar i betacellernas ämnesomsättning har slagits ut så att musen helt saknar insulinfrisättningens första fas.
Modellen är intressant därför att den första fasen ofta saknas också vid förstadium till typ 2 diabetes hos människor.
– Vi studerar hur betacellerna hos den här musen arbetar och testar olika angreppssätt för att identifiera avgörande steg i cellens ämnesomsättning, säger Hindrik Mulder.
Läkemedel som hjälper betacellen
Det laboratorium för mänskliga betaceller från avlidna som håller på att byggas upp på LUDC kommer att ge Hindrik Mulders grupp ännu ett verktyg i arbetet.
– Ja, då kan vi jämföra hur våra celler reagerar jämfört med djurceller. Vi kan inte använda mänskliga celler för alla försök eftersom det alltid kommer att vara stor brist på dem. Men i slutändan handlar det ju om att förstå varför människor drabbas av diabetes, konstaterar Hindrik Mulder och berättar att visionen på sikt för hans forskargupp är att hitta en avgörande signal som går att påverka med läkemedel så att betacellen får hjälp med att utsöndra tillräckliga mängder insulin.
Fakta:
Bukspottkörteln hos en vuxen individ väger cirka ett kilo.
I körteln finns ungefär en miljon cellöar med insulinproducerande betaceller. Totalt cirka två miljarder betaceller. Tillsammans väger de drygt ett gram.
Insulin är ett livsnödvändigt hormon. Utan det kan vi inte leva.
Text: Tord Ajanki