Författare

Cecilia Lindgren, 2002

Avhandlingens engelska titel: Search for Type 2 Diabetes Susceptibility Genes Using Multiple Approaches

Sökandet efter misstänka riskgener för diabetes

Typ 2 diabetes (även kallat sockersjuka eller åldersdiabetes) är en av våra vanligaste förekommande folksjukdomar och ungefär 5% av alla människor beräknas ha sjukdomen. Typ 2 diabetes karakteriseras av kroniskt förhöjda blodsockernivåer som orsakas dels av en oförmåga hos insulin att befrämja blodsockerupptag i dess målvävnader, fett och muskel, och dels av en oförmåga hos bukspottkörteln att svara på detta med en ökad insulinproduktion.

Komplext nedärvningsmönster

Orsakerna till varför vissa människor utvecklar diabetes medan andra inte gör det är inte kända, men mycket tyder på att typ 2 diabetes är en ärftlig sjukdom med ett komplextnedärvnings mönster. Även om det finns en tydlig genetisk komponent, krävs oftast en samverkan med ofördelaktiga miljöfaktorer för att sjukdomen skall bryta ut. Ett antal olika varianter i ett flertal gener bidrar antagligen till sjukdomsutvecklingen, men vilka dessa är är fortfarande till stora delaren en obesvarad fråga. Målet med studierna i denna avhandling har varit att identifiera gener och varianter i dessa som bidrar till utvecklingen av typ 2 diabetes med hjälp av olika laborativa och statistiska metoder.

Flera familjemedlemmar har diabetes

Studie 1. I denna studie valde vi att titta på 58 familjer med flera individer med typ 2 diabetes. Alla familjerna kommer från Botniaregionen på Finlands västkust. Orsaken till att vi valde familjer från just detta område är att det är ett område som varit relativt isolerat bland annat på grund av att befolkningen är en svensktalande minoritet. Vi genotypade microsatelliter över hela genomet för att påvisa genetisk variation och med hjälp av denna variation kunde vi spåra hur kromosomerna och olika delar av dessa nedärvts i familjerna. Sedan undersökte vi om någon del av någon kromosom nedärvs oftare med sjukdomen i dessa familjer än förväntat, beroende på att kromosomdelen innehåller en gen som ökar risken för typ 2 diabetes.

Tre misstänkta regioner

Våra resultat pekar på tre regioner på kromosomerna 9, 12 och 17 som kan innehålla gener som har varianter som bidrar till sjukdomsutvecklingen. Flera andra grupper har resultat som liknar våra i dessa regioner och sammantaget är de alla tre goda kandidat-områden för typ 2 diabetes gener.
Studie 2, är en uppföljning på studie 1 där vi gick in i en av de tre kandidatregionerna och letade efter gener som, på grund av deras lokalisering i genomet och på grund av publicerade data som stödde att de kunde vara av betydelse för utvecklingen av typ 2 diabetes. En kandidat gen ANXA1, kodar för ett protein annexin I som kan spela en möjlig roll för att mediera insulinets effekt i celler i insöndringen av insulin från bukspottkörteln. Vi fann 5 stycken varianter vilka vi därefter testade i typ 2 diabetiker och friska kontrollindivider. Ingen av varianterna visade någon sådan association till typ 2 diabetes och vi drog slutsatsen att ANXA1 inte bidrog till sjukdomsutveckling.

Tidigt insjuknande

I studie 3 använde vi oss av samma metod som i studie 1 men vi valde att titta på familjer med patienter som har tidigt debuterande diabetes. Tanken bakom detta är att man har högre genetisk komponent om man har tidigt debuterande sjukdom. Vi undersökte först hur många av våra familjer som hade varianter som är kända för att orsaka tidigt debuterande diabetes, så kallade MODY och MIDD former av diabetes. Av de 29 familjer vi valt ut för denna studie hade 7 familjer patienter med varianter i gener som orsakar MODY eller MIDD. Därefter genotypade vi alla patienter på samma sätt som i studie 1 och använde oss av olika statistiska metoder för att finna ytterligare kromosomregioner som kunde innehålla gener som ökar risken för diabetes. Vi fann att områden på kromosomerna 1, 20 och 22 som eventuellt kan innehålla genvarianter som ökar risken för tidigt debuterande diabetes.

Muskelprover

I studie 4, använde vi oss av en annan metod för identifieringen av gener som kan vara inblandade i uppkomsten eller upprätthållandet av typ 2 diabetes. Vi undersökte muskel prover från friska kontrollindivider och individer med förhöjda blodsockervärden. Från dessa muskelprover extraherade vi RNA d.v.s. avskrifter av DNA (arvsamassan), som kodar för proteiner. Mängden RNA kan ses som ett mått på hur mycket eller lite proteiner av ett visst slag som kommer att produceras i cellen. Tanken var att om man kan identifiera gener som finns i ökad eller minskad mängd i vävnad i individer med diabetes jämfört med i prover från friska personer kan detta bero på att de generna är inblandade i de processer som leder till diabetes.

200 gener

Vi identifierade c.a. 200 vars uttryck skiljde sig mellan personer med förhöjt och normalt blodsocker och dessa gener kan alla ses som kandidatgener för typ 2 diabetes. Vi kan inte avgöra om de här generna uttrycks i högre grad på grund av bakomliggande genetiska orsaker eller om deras högre uttryck beror på de metaboliska förändringar som karakteriserar typ 2 diabetes. För att svara på den frågan, undersökte vi muskelprover från enäggstvillingar som hade olika blodsockervärden. Tanken var att om genuttrycket för en gen är det samma i båda tvillingarna är uttrycket genetiskt reglerat och om det skiljer sig åt styrs det av att de har olika blodsockervärden och vi hittade 4 sådana gener.

Sammanfattning och slutsatser

1. Vi har identifierat tre regioner som potentiellt innehåller en eller flera gener som bidrar till typ 2 diabetes på kromosomerna 9, 12 och 17.

2. I den identifierade regionen på kromosom 9 finns genen som kodar för annexin I, ANXA1; vi har uteslutit den som orsak till typ 2 diabetes.

3. I familjer med tidigt debuterande diabetes (som förväntas ha större genetisk risk) identifierade vi tre kromosomregioner, 1, 20 och 22, som kan innehålla en eller flera gener som bidrar till tidigt debuterande diabetes.

4. Baserat på ett olika genuttryck i individer med förhöjda blodsockervärden jämfört med friska kontrollindivider har vi identifierat 200 gener som kan vara av betydelse för uppkomst av typ 2 diabetes och insulinresistens i muskel. Undersökning av monozygota twillingar med olika blodsockervärden visade att i 4 fall av dessa gener kunde genuttrycket i muskel eventuellt vara genetiskt förutbestämt.

Senast uppdaterad: 2008-10-03
Webbansvarig:  Redaktionen

diabetesportalen.se, LUDC, CRC, SUS Malmö, Ingång 72, Hus 91, plan 12. 205 00 Malmö. Telefon: 040 39 10 00 (vx)