Författare

Emma Carlsson, 2005

Avhandlingens engelska titel:FOXC2 and CAPN10 as candidate genes for obesity, insulin resistance and type 2 diabetes

 

Kandidatgener för fetma, insulinresistens och typ 2 diabetes

Förekomsten av fetma ökar lavinartat över hela världen, Sverige inte undantaget, och detta är en stor bidragande orsak till att antalet fall av typ 2 diabetes tilltar på ett liknande sätt. Både fetma och typ 2 diabetes är sjukdomar med ett komplicerat mönster av samverkande genetiska och miljömässiga faktorer. Drabbade individer har en klart ökad risk att drabbas av hjärt-kärlsjukdom och dö i förtid. Det är viktigt att identifiera de bakomliggande genetiska orsakerna för att öka förståelsen och i framtiden kunna erbjuda en effektivare och mer skräddarsydd behandling av patienter i riskzonen.

Då det mänskliga genomet består av 20 000-25 000 olika gener är det omöjligt att undersöka alla, eller att slumpvis välja ut vilken gen man ska fokusera sitt arbete på. Med hjälp av kunskap om genens funktion, eller att den på något sätt visat koppling till sjukdomen i fråga, kanske genom en djurmodell, kan man identifiera specifika kandidatgener (dvs. gener man tror kan ha betydelse vid utveckling av syndromet). I denna avhandling har jag studerat två specifika kandidatgener för fetma och typ 2 diabetes, FOXC2 och CAPN10. FOXC2 kodar för en transkriptionsfaktor, vilket är ett protein som binder till olika geners promotorer och på så vis reglerar genernas aktivitet. I en studie av möss som överuttryckte FOXC2 i fettvävnaden fann man att de var skyddade mot att utveckla både fetma och insulinresistens, vilket gjorde FOXC2 till en kandidatgen för dessa parametrar även i människa.

Det är känt att den mänskliga gensekvensen skiljer sig åt mellan individer. Skillnaderna utgörs oftast av punktvisa platser i arvsmassan där två olika sekvensalternativ är möjliga. De varianter som bärs av en individ tros påverka vilka typer av sjukdomar personen kan drabbas av. I delarbete I letade vi efter variation i FOXC2, och fann en vanlig variant 512 baser innan genens start. Det visade sig att kvinnliga syskonpar som skiljde sig åt med avseende på denna genetiska variant hade en signifikant skillnad i triglyceridnivåer och insulinkänslighet. Dessa två parametrar är båda är förknippade med det metabola syndromet, en grupp av riskfaktorer associerade med en ökad risk att drabbas av hjärt-kärlsjukdom. Det finns två huvudtyper av fett, visceralt och subkutant, där det subkutana är det så kallade underhudsfettet och det viscerala är det fett som omgärdar våra organ. Det är ansamlingen av visceralt fett som man tror är förknippad med störst risk för utveckling av insulinresistens och hjärt-kärlsjukdom.

Vi fann att FOXC2-uttrycket var högre uttryckt i den viscerala jämfört med den subkutana fettväven hos överviktiga individer, samt att det fanns en korrelation mellan uttrycket av FOXC2 i både fett och muskel och insulinkänslighet.
I delarbete II ville vi ta reda på om det fanns någon association mellan varianten vi funnit i FOXC2 och fetma. Vi använde oss av två stycken oberoende fall-kontrollstudier, där man jämför förekomsten av den genetiska varianten i överviktiga patienter med frekvensen i normalviktiga individer. Vi fann att den variant som tidigare varit förknippad med insulinresistens och höga triglyceridnivåer var signifikant vanligare i grupperna med överviktiga individer jämfört med de smala kontrollerna.

Eftersom det finns en stark koppling mellan fetma och typ 2 diabetes, majoriteten av individer med typ 2 diabetes är överviktiga, ville vi i delarbete III undersöka en eventuell koppling mellan varianten i FOXC2 och denna sjukdom. Frekvensen av varianten visade sig vara lika hög hos diabetiker som hos friska personer utan släktingar med diabetes. Däremot var varianten återigen associerad med det metabola syndromet.

CAPN10 kodar för calpain-10, ett enzym som katalyserar klyvning av proteiner vilket orsakar aktivering eller inaktivering av dess funktion. Exakt vilka proteiner calpain-10 reglerar är ännu inte känt, men det faktum att variation i genen har visat stark koppling till typ 2 diabetes i ett flertal populationer samt att nyligen publicerade resultat tyder på att proteinet är involverat i glukosupptagsprocessen i fettceller gjorde även denna gen till en kandidat av intresse för fortsatta studier. För att undersöka om genen var associerad med övervikt jämförde vi i delarbete IV förekomsten av den diabetesassocierade genetiska varianten hos överviktiga patienter med förekomsten hos smala kontroller men fann ingen signifikant skillnad. Vi undersökte även om varianten överfördes oftare till barn som senare utvecklade fetma, men ingen sådan skillnad observerades. Däremot fann vi att individer med varianten hade lägre uttryck av CAPN10 i sin fettväv.

Genom att studera tvillingar kan man få reda på den relativa betydelsen av arv och miljö för en viss egenskap. Den klassiska tvillingmetoden är baserad på det faktum att enäggstvillingar har identisk arvsmassa medan tvåäggstvillingar uppvisar i genomsnitt 50% likhet. Om enäggstvillingar visar sig vara mer lika än tvåäggstvillingar tyder detta på att genetisk variation har betydelse för den egenskap man studerar. I delarbete V var vårt mål att ta reda på vilka genetiska och miljömässiga faktorer som reglerar uttrycket av CAPN10.

Genom att mäta uttrycket av CAPN10 i ett material bestående av muskelprover från både enäggstvillingar och tvåäggstvillingar, kunde vi visa att den nivå av CAPN10 man uppvisar verkar vara ärftligt betingad. Vi fann också att individer som bar den genetiska variant som studerats tidigare hade lägre uttryck av CAPN10 i sin muskelvävnad. Övervikt är associerat med förhöjda nivåer av fria fettsyror i cirkulationen. Dessa orsakar insulinresistens i såväl muskulatur som lever. Hur man reagerar på en fet diet och hur lätt man har för att utveckla insulinresistens skiljer sig åt från individ till individ, denna skillnad verkar bero på genetisk variation. Vi undersökte CAPN10-uttrycket i ett material bestående av muskelprover från överviktiga män i 55-årsåldern där hälften hade normal glukostolerans och hälften nedsatt glukostolerans. Vi fann att individer med normal glukostolerans som fått en fettinfusion i 24 timmar reglerade upp sina CAPN10-nivåer som svar på insulin, medan detta inte inträffade i individer med nedsatt glukostolerans.

Sammantaget tyder dessa resultat på att variation i FOXC2 och en låg uttrycksnivå av genen kan ge ökad risk att utveckla fetma, insulin resistens och det metabola syndromet. En genetisk variant i CAPN10 som tidigare visat koppling till typ 2 diabetes är associerad med lägre uttryck av genen i muskel och fett. Kanske är förmågan att reglera upp CAPN10 som respons på fettsyror verksam som ett skydd mot utveckling av insulinresistens?

Senast uppdaterad: 2008-10-03
Webbansvarig:  Redaktionen

diabetesportalen.se, LUDC, CRC, SUS Malmö, Ingång 72, Hus 91, plan 12. 205 00 Malmö. Telefon: 040 39 10 00 (vx)