Författare

Nael Shaat, 2006

Avhandlingens engelska titel:
Genetic and Immunological risk factors of gestational diabetes mellitus

 

Genetiska och immunologiska faktorer för graviditetsdiabetes

Graviditetsdiabetes (GDM) definieras som nedsatt glukostolerans av varierande svårighets¬grad som upptäcks under graviditet och som oftast försvinner efter förlossning. GDM innebär ökad risk för såväl moder som barn. Kvinnor med GDM föder ofta stora barn och har ökad risk för komplikationer i samband med förlossningen.

GDM-prevalensen varierar avsevärt mellan olika populationer. Medan den i Sverige ligger kring 2 % har siffror kring 5-7 % rapporterats från Arabvärlden och 5-10 % från Asien. Cirka 90 % av alla kvinnor med diabetes under graviditeten har GDM, medan typ 1 diabetes och typ 2 diabetes svarar för resterande 10 %. Upp till 50 % av kvinnorna med GDM bedöms utveckla diabetes inom en 10-årsperiod efter förlossningen, de flesta typ 2 diabetes och endast en ringa andel typ 1.

Även om glukostoleransen normaliseras efter förlossningen återfår 26-70 % av kvinnorna GDM vid en eventuell efterföljande graviditet.
GDM karakteriseras av en otillräcklig förmåga att insöndra insulin i takt med den ökade insulinresistens som inträder under en graviditet. Orsaken till GDM är sannolikt en interaktion mellan riskgener och diabetogena faktorer uppkomna under graviditeten.

Familjär anhopning av GDM talar för att genetiska faktorer kan spela en avgörande roll. Olika genetiska variationer i ?kandidat?-gener som SUR1, CAPN10, MBL2, ADRB3 och HFE har associerats med GDM. Andra predisponerande faktorer för GDM är övervikt, ytterligare viktökning efter förlossningen samt upprepade graviditeter.
Den övergripande målsättningen i den här avhandlingen var att identifiera genetiska och immunologiska riskfaktorer som bidrar till utveckling av GDM hos kvinnor av olika etnisk bakgrund.

I delarbete I undersöktes 400 skandinaviska och 100 arabiska kvinnor med GDM samt 428 skandinaviska och 122 arabiska gravida kvinnor med normal glukostolerans avseende autoimmunitet (GAD-antikroppar); typ 1 diabetesrelaterade HLA-genotyper och polymorfismer i generna för insulin (INS VNTR) och ?peroxisome-proliferative activated receptor-gamma 2? (PPARG Pro12Ala) samt en mutation i mitokondriellt DNA (tRNAleu A3243G). GDM var förenat med GAD-antikroppar hos såväl skandinaviska som arabiska kvinnor med GDM men endast med HLA-riskgenotyper hos skandinaviska kvinnor. Ingen signifikant skillnad i prevalens av PPARG Pro12Ala och INS VNTR polymorfismer kunde ses. Däremot var de arabiska kvinnorna mer insulinresistenta än de skandinaviska kvinnorna med samma viktindex (BMI).

Både GDM och typ 2 diabetes karakteriseras av insulinbrist och insulinresistens. I delarbete 2 undersöktes om polymorfismer i gener (KCNJ11 E23K, IRS1 G972R, CAPN10 SNP43 & -SNP44, och UCP2 ?866G>A), som tidigare visat sig vara associerade med typ 2 diabetes, också är associerade med GDM hos 588 skandinaviska kvinnor med GDM och 1189 skandinaviska gravida kvinnor med normal glukostolerans. En E23K polymorfism i genen för KCNJ11 var signifikant associerad med 1,17 gånger ökad risk att drabbas av GDM, vilket är förenligt med dess kända effekt på insulinsekretionen.

Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) är en speciell ärftlig form av typ 2 diabetes med sjukdomsdebut ofta före 25 års ålder. Ärftlighetsgången är autosomalt dominant, d.v.s. sjukdomen förekommer i alla generationer. MODY karaktäriseras vidare av insulinbrist, en central faktor i patogenesen av GDM. I delarbete 3 undersöktes om vanligt förekommande polymorfismer i tre MODY-gener (glukokinas = MODY 2, HNF4A = MODY1 och HNF1A = MODY 3) ökar risken för GDM genom att studera 648 skandinaviska kvinnor med GDM och 1232 gravida kvinnor med normal glukostolerans. En ?30G>A polymorfism i glukokinas och I27L i HNF1A var signifikant associerade med respektive 1,28 och 1,16 gånger ökad risk för GDM. Alla dessa variationer kan förmodligen kopplas till en försämrad betacellfunktion och insulinsekretion.

Det metabola syndromet är en grupp av riskfaktorer associerade med en ökad risk att drabbas av hjärt-kärlsjukdom. Det omfattar förhöjt blodsocker, fetma, förhöjt blodtryck, och förhöjda blodfetter. Insulinresistens har en central roll i patofysiologin av både GDM och metabolt syndrom. Delarbete 4 bygger på samma patientmaterial som delarbete 3 och delvis delarbete 2. Här har vi undersökt om polymorfismer i ett antal gener, som associerats med insulinresistens eller metabolt syndrom också är associerade med GDM. Av de undersökta genvarianterna (APM1 +276G>T, PPARG Pro12Ala, PPARGC1 Gly482Ser, FOXC2 ?512C>T, och ADRB3 Trp64Arg) visade sig en variation i genen för adiponektin (APM1 +276G>T) vara associerad med 1,17 gånger ökad risk för GDM.

Sammantaget tyder resultaten på att vanligt förekommande variationer i ett antal gener, som är kopplade till insulinsekretion och insulinresistens i samspel med immunologiska faktorer ökar risken för GDM. Denna kunskap kan i förlängningen leda till att rätt individer bättre kan identifieras för medicinskt omhändertagande under graviditet samt på sikt en minskad morbiditet för mor och barn.

Senast uppdaterad: 2008-10-03
Webbansvarig:  Redaktionen

diabetesportalen.se, LUDC, CRC, SUS Malmö, Ingång 72, Hus 91, plan 12. 205 00 Malmö. Telefon: 040 39 10 00 (vx)