Författare

Jenny Fredriksson, 2006

Avhandlingens engelska titel:
Genes predisposing to type 2 diabetes and cardiovascular mortality

Riskgener för typ 2 diabetes och död i hjärt- kärlsjukdom

Typ 2 diabetes är en sjukdom där dels bukspottkörtelns förmåga att producera hormonet insulin och dels kroppens förmåga att svara på insulin (insulinkänslighet) är nedsatt. Eftersom insulin behövs för att ta upp socker (glukos) från blodet i organ som muskel och fett, är glukoskoncentrationen i blodet förhöjd hos typ 2 diabetiker. Med hjälp av olika behandlingar såsom diet, tabletter och/eller insulininjektioner försöker man hålla blodsockernivåerna hos diabetikerna på så normal nivå som möjligt. Kardiovaskulära sjukdomar (hjärt- och kärlsjukdomar) är de vanligaste dödsorsakerna hos både diabetiker och icke-diabetiker men frekvensen av dessa sjukdomar är högre hos diabetiker.

Både arv och miljö har betydelse för en individs risk att utveckla typ 2 diabetes och/eller kardiovaskulära sjukdomar. Den genetiska bakgrunden är dock komplex och troligen är det ett stort antal gener som är av relevans för dessa respektive sjukdomstillstånd. Mutationer och varianter i ett flertal gener har tidigare identifierats och funnits vara vanligare hos diabetiker än icke-diabetiker. Syftet med denna avhandling var att studera gener som förknippats med typ 2 diabetes och kardiovaskulär sjukdom för att ta reda på dels hur dessa gener regleras och dels hur variationer i dessa gener kan påverka genuttryck och risken för kardiovaskulär död.

Glukos lagras i muskler och lever som glykogen och glykogensyntas är det enzym som bygger glykogen. Hos typ 2 diabetiker är aktiviteten av detta enzym lägre än hos icke-diabetiker och en variant i genen för muskelglykogensyntas har visat koppling både till typ 2 diabetes och till hjärtinfarkt. I delarbete I undersökte vi hur genen för muskelglykogensyntas styrs. Detta gjordes genom att studera genenes promotor, dvs. den del av DNA som ligger innan själva genen och reglerar genens uttryck (hur mycket enzym som skall bildas). Genom att studera olika långa delar av promotorn i två olika cell-linjer där vi klonat promotor DNA framför en gen som kodar för luciferas (ett protein från eldfluga som genererar ljus) kunde vi mäta hur aktiva de olika promotordelarna är.

Resultaten för dessa försök indikerade en promotordel som ger basalt uttryck av glykogensyntasgenen, en annan promotordel som ger ett högt uttryck i muskelceller och slutligen en promotordel som nedreglerar genuttrycket. Vi undersökte också vilken effekt insulin samt forskolin (en substans vars effekt på cellerna påminner om adrenalins) har på genens uttryck och fann att forskolin minskade medan insulin inte påverkade genuttrycket.
I delarbete III undersökte vi om en variant i genen för muskelglykogensyntas som tidigare visat association till typ 2 diabetes kan prediktera kardiovaskulär dödlighet. Vi genotypade 4654 individer från Botniaregionen i Finland och fann att bärare av varianten har större risk för kardiovaskulär dödlighet än icke-bärare. Denna effekt sågs endast hos män och var beroende av fysisk aktivitetsnivå. Vi undersökte även effekt av varianter i genen för apolipoprotein E, till vilken tidigare studier visat koppling till kolesterolnivåer och kardiovaskulär sjukdom och som ligger nära glykogensyntas på kromosom 19. Dessa varianter ökade risken för kardiovaskulär dödlighet hos kvinnor.

I delarbete II undersökte vi ett hormon, adiponektin, som produceras av fettceller och har betydelse för insulinkänslighet. Adiponektinnivåer i serum är lägre hos typ 2 diabetiker, överviktiga individer samt hos individer med kardiovaskulär sjukdom. Vi studerade genuttryck av adiponektin i fettbiopsier från 36 mycket överviktiga icke-diabetiker. Fettbiopsierna var tagna från två olika typer av fett, dels underhudsfett (subkutant fett) och dels från det fett som omger våra inre organ (visceralt fett). Visceralt fett anses vara det fett som är mest skadligt med avseende på kardiovaskulära sjukdomar. Vi fann att serumkoncentration av adiponektin var korrelerat med genuttrycket i visceralt men inte i subkutant fett. Vi fann också att en variant i adiponektingenen var associerad med högre uttryck av genen i visceralt fett. Samma variant har i tidigare studier funnits vara associerad med mindre risk för typ 2 diabetes och kardiovaskulär sjukdom samt högre insulinkänslighet och fetma.

I delarbete IV undersökte vi hur varianter i gener som varit associerade med typ 2 diabetes i andra studier påverkar risk för kardiovaskulär dödlighet i individer som redan har typ 2 diabetes. Generna vi studerade i detta delarbete var adiponektingenen samt generna för PPAR? och PGC-1?. Dessa två sistnämnda proteiner är transkriptionsfaktorer som binder till promotorregionen för vissa gener och aktiverar genuttryck av dessa. PPAR? har en väsentlig roll i både insulinresistens och arteroskleros (åderförkalkning) och en variant i genen för PPAR? har funnits associera med minskad risk för typ 2 diabetes. PGC-1? interagerar med PPAR? och genuttrycket för PGC-1? i muskel är lägre hos diabetiker än hos icke-diabetiker. Vi fann att varianter i generna för adiponektin och PPAR? medför en ökad risk för kardiovaskulär dödlighet hos individer med typ 2 diabetes.

Sammanfattningsvis har resultat från dessa delarbeten dels gett insikt om reglering av genuttryck för glykogensyntas och adiponektin och dels visat att variation i tre gener som tidigare associerats med typ 2 diabetes även medför en ökad risk att dö på grund av kardiovaskulär sjukdom. Vi har även visat att yttre faktorer så som kön och fysisk aktivitet interagerar med de genetiska förutsättningarna för kardiovaskulär dödlighet. Kunskap om samspelet mellan genetik och miljö kan i framtiden leda till bättre behandlingsmöjligheter för individer med diabetes och sjukdomar associerade med diabetes, där man anpassar behandling och förebyggande behandling till en individs genetiska förutsättningar.

Senast uppdaterad: 2008-10-03
Webbansvarig:  Redaktionen

diabetesportalen.se, LUDC, CRC, SUS Malmö, Ingång 72, Hus 91, plan 12. 205 00 Malmö. Telefon: 040 39 10 00 (vx)