Författare

Lovisa E. Johansson, 2008

Avhandlingens engelska titel:
Adipose tissue gene expression & candidate genes for obesity

Lovisa E. Johansson

Fetma och gener

Fetma är ett stort problem i hela världen och förekomsten ökar snabbt även i den yngre populationen. Risken för följdsjukdomar som typ 2 diabetes och hjärt-kärlsjukdomar är hög vid fetma. Nutidens livsstil med enklare tillgång till mat, en mer kaloririk diet och minskad fysisk aktivitet ger en störd energibalans. Detta leder till att kroppen samlar på sig fett.

Utvecklingen av fetma är inte bara ett resultat av miljön utan också av arvet. I likhet med typ 2 diabetes är fetma en så kallad polygen sjukdom vilket betyder att flera gener med små effekter i kombination med miljön leder till en ökad risk för uppkomst av sjukdom och det försvårar identifieringen av de ärftliga riskfaktorerna.

Fettväven ett aktivt organ

Fetma är ett resultat av överlagring av energi i form av triglycerider i fettcellerna. Det har länge ansetts att fettvävens enda roll skulle vara att förvara energi, men denna syn har ändrats under de senaste åren då fettväven fått en roll som ett endokrint organ. Ett endokrint organ utsöndrar molekyler som påverkar andra organ. Denna förnyade syn på fettväven har gjort den till en intressant kandidat för studier kring fetma och dess utveckling. Målsättningen med denna avhandling var att studera den genetiska bakgrunden av fetma och insulinresistens med fokus på fettväven i förhoppning om att identifiera nya viktiga och hittills okända spelare i dess sjukdomsförlopp.

Första studien

I den första studien, studie I, undersökte vi relationen mellan genen adiponutrin (PNPLA3 eller ADPN) och fetma. PNPLA3 kodar för ett protein med egenskapen att både kunna bygga upp och bryta ner fett i fettcellen. Genen har visat sig påverkas starkt av diet. Vi fann att uttrycket av PNPLA3 reglerades upp av insulin på ett glukosberoende sätt i humana fettceller samt att fetma och insulinresistens verkar reglera genens uttryck. Två genetiska varianter visade association till fetma, genuttryck och nedbrytning av triglycerider. Bärare av varianten associerad till fetma hade lägre uttryck av genen och ökad nedbrytning av triglycerider.
Slutsatsen av studien var att individer med insulinresistens och/eller bärare av genvarianten associerad till fetma inte har förmågan att reglera upp PNPLA3. En uppreglering av genen skulle kunna vara skyddande mot följdsjukdomar som t.ex. diabetes vid utvecklad fetma.

Andra studien

I studie II gick vi vidare med informationen från studie I och undersökte återigen associationen till fetma men också varianternas effekt på utsöndringen av insulin och betacellsfunktion. Två varianter i den insulinkänsliga och fetma-associerade genen som kodar för PNPLA3 analyserades i ett populationsmaterial från Vara, en del av Skaraborgsprojektet.
Associationen till fetma kunde replikeras för båda varianterna varav den ena var starkare än den andra. Bärare av den ovanliga allelen hade en skyddande effekt för fetma. De hade också lägre utsöndring av insulin men ingen skillnad i betacellsfunktion och insulinkänslighet.
Däremot fann vi en skillnad i relationen mellan BMI (body mass index) och insulinkänslighet mellan de individer som bar minst en riskvariant jämfört med de som bar på två skyddande varianter. Bärarna av minst en riskvariant verkade vara mindre insulinkänsliga vid lägre BMI medan bärare av två skyddande varianter får en snabbare försämring av insulinkänsligheten när BMI ökar.
Detta kan tolkas som att bärare av den skyddande allelen lättare utvecklar sjukdomar som är till följd av fetma. Slutsatsen av studien var att vi kunde bekräfta en tidigare
visad association mellan de genetiska varianterna och fetma samt att det fanns en effekt på utsöndringen av insulin och insulinkänslighet.

Tredje studien

I studie III undersökte vi genetisk variation i adiponutrin-familjens fem gener (PNPLA1-5) och deras association till fetma hos barn och unga. Dessa gener har visat sig regleras av insulin samt energi- och näringsintag vilket gör dem till intressanta kandidater vid studier av fetma. Vi fann att sex genetiska varianter i PNPLA1 visade association till fetma efter att man tagit hänsyn till ålder. Tre genetiska varianter i PNPLA3 visade också ett samband till fetma men inte efter att hänsyn tagits till ålder. Dessa nio varianter studerades i relation till faktorer associerade till fetma såsom insulinkänslighet. Det fanns en association mellan de genetiska varianterna i PNPLA3 och insulinkänslighet som var oberoende av nivå av fetma.
Slutsatsen av studien är att det verkar finnas ett svagt samband mellan PNPLA1 och fetma hos barn och unga samt att varianter i PNPLA3 är associerade till insulinkänslighet hos barn och unga som lider av fetma.

Fjärde studien

I studie IV undersökte vi effekten av den genetiska varianten Gly482Ser i PPARGC1A i relation till ålder, kön och grad av fysisk aktivitet på risken för fetma i samma population som i studie II. Gly482Ser varianten i PPARGC1A har tidigare associerats till både typ 2 diabetes och fetma. Det har tidigare också påvisats en åldersberoende association mellan varianten och uttrycket av både genen och proteinet. Vi fann ingen association av varianten till fetma i hela populationen. Däremot fanns det en trend för association när materialet delades upp på kön.
Män som bar den tidigare visade riskvarianten 482Ser hade en trend mot ökad risk för fetma. Om man vidare delade upp materialet på ålder (över eller under 50 års ålder) hade äldre män som bar 482Ser-varianten en ökad risk för fetma. När materialet delades upp ytterligare på grad av fysisk aktivitet fanns en association till ökad risk för fetma hos både äldre kvinnor och män med låg fysisk aktivitet. Slutsatsen av studien var att den genetiska varianten Gly482Ser i PPARGC1A är associerad till fetma efter hänsyn tagits till kön, ålder och grad av fysisk aktivitet. Studien är ett exempel som visar att man alltid bör ta hänsyn till dessa faktorer i den utsträckning man kan när man gör genetiska studier.

Femte studien

I den sista studien, studie V, undersökte vi effekten av viktnedgång på totala genuttrycket i fettceller hos vuxna som lider av fetma. Fetma är ett komplext tillstånd som resulterar från ärftliga eller inlärda störningar som slutligen påverkar matintag, energiförbrukning, fettcellsmetabolism och nybildning av fettväv. Vi använde oss av cDNA-microarray, en metod som mäter det totala genuttrycket i cellerna. Individer med fetma som deltagit i ett viktreduceringsprogram donerade fettbiopsier vid tre olika tillfällen: vid ingång i studien, efter minst 10 % viktminskning och efter viktstabilitet med hjälp av gruppterapi. Vi fann att det totalt var fler gener som reglerades ned jämfört med upp. De flesta gener visade en akut reglering under viktnedgången för att sedan återgå till ursprungsnivåerna under viktstabiliteten, dvs. de är viktiga för den akuta viktnedgången. Exempel på gener med sådan reglering är cell death-inducing DFFA-like effector A (CIDEA) och stearoyl-CoA desaturase (SCD) som båda visats regleras vid viktnedgång i tidigare studier.
Gener viktiga för bibehållandet av en lyckad viktnedgång vore gener som regleras under viktnedgången men som sedan hålls konstanta eller fortsätter regleras på samma vis under viktstabilitetsfasen. Exempel på en sådan gen var matrix metallopeptidase 9 (MMP9) som reglerades ner under både viktnedgång och viktstabilitetsfasen. Slutligen fann vi också att en tidigare visad reglering av gener relaterade till inflammation reglerades under viktstabilitetsfasen snarare än under viktnedgången.

Hitta riskindivider

Genom att studera den genetiska variationen ökar möjligheten att i framtiden kunna identifiera individer som löper ökad risk för att utveckla fetma och/eller de skadliga
följdsjukdomar som är associerade med fetma. Detta skulle kunna ge möjligheten att sätta in förebyggande åtgärder i ett tidigt skede och minska riskerna. Dessutom kan de genetiska studierna ge en bättre förståelse av de grundläggande orsakerna till processen att utveckla fetma och dess följdsjukdomar.

Senast uppdaterad: 2008-11-14
Webbansvarig:  Redaktionen

diabetesportalen.se, LUDC, CRC, SUS Malmö, Ingång 72, Hus 91, plan 12. 205 00 Malmö. Telefon: 040 39 10 00 (vx)