Författare:

Marketa Sjögren, 2008
Avhandlingens engelska titel:
Genetics of Type 2 Diabetes and Metabolic Syndrome

Genetik vid typ 2 diabetes och metabola syndromet

Diabetes är en folksjukdom som drabbar ungefär tio procent av befolkningen. Den vanligaste formen är typ 2 diabetes, också kallad åldersdiabetes eftersom de flesta människor insjuknar senare i livet.
Typ 2 diabetes kännetecknas av höga blodsockerhalter, eller glukoshalter, och behandlas med diet, blodsockersänkande tabletter och i vissa fall insulin. Diabetes är också sammankopplat med flera följdsjukdomar, såsom hjärt- och kärlsjukdomar.

Insulinbrist

Typ 2 diabetes utvecklas när produktionen av insulin i bukspottskörteln inte längre klarar av att kompensera för ett nedsatt glukosupptag i celler, vilket resulterar i kroniskt förhöjda halter av glukos i blodet.
Vad som orsakar det försämrade glukosupptag eller insulinutsöndringen är inte känt idag och det är därför viktigt att leta efter de underliggande mekanismerna för att bättre kunna behandla och förebygga uppkomsten av typ 2 diabetes.

Gemensam mekanism

Metabolt syndrom definieras som en grupp av ämnesomsättningsstörningar som tillsammans ökar risken för både typ 2 diabetes och kardiovaskulära sjukdomar. Dessa störningar inkluderar fetma, högt blodtryck, dåliga blodfetter och höga blodsockerhalter. Dessa störningar förekommer ofta tillsammans och man har därför konstaterat att det skulle kunna finnas en gemensam sjukdomsalstrande mekanism bakom dessa, även om orsaken är okänd.

Komplexa sjukdomar

Både typ 2 diabetes och metabolt syndrom är så kallade komplexa sjukdomar med en ärftlig komponent. Dessa sjukdomar orsakas av många gener där var och en bidrar endast lite till sjukdomsbilden och vars effekt modifieras av miljöfaktorer så som fysisk inaktivitet och högt näringsintag. Detta är bidragande faktorer till varför identifiering av gener som medverkar i utvecklingen av komplexa sjukdomar har varit svår. Först under senare år har man kunnat identifiera ett flertal gener av betydelse för komplexa sjukdomar genom studier där ett stort antal genetiska markörer fördelade över hela genomet undersökts.

Riskgener

Dessa studier har bland annat bidragit till identifiering av 12 tidigare okända typ 2 diabetesgener. Många av dessa gener har ingen känd funktion inom typ 2 diabetes och identifierar nya möjliga mekanismer för sjukdomsutvecklingen.
Ett sätt att söka efter orsaker till varför typ 2 diabetes och metabolt syndrom utvecklas är att leta efter genetiska varianter som ökar risken för typ 2 diabetes. Målet med denna avhandling var att undersöka genetiska varianter och dess roll i utvecklingen av typ 2 diabetes och metabolt syndrom och flera olika strategier har använts i sökandet.

Intressant genregion

Den korta armen på kromosom 18 visar en koppling till typ 2 diabetes och fetma i flera oberoende studier och är därför en region som skulle kunna innehålla en eller flera gener som ökar risken för att utveckla typ 2 diabetes kombinerat med fetma.
I den första studien undersökte vi 508 olika varianter lokaliserade i och kring gener i den intressanta regionen på kromosom 18 i familjematerial från Sverige och Finland. Vi fann ett samband mellan flera av varianterna och typ 2 diabetes samt typ 2 diabetes tillsammans med fetma.
De varianter med starkast samband till sjukdomen försökte vi bekräfta i en studie där vi jämförde frekvensen av varianten mellan sjuka och friska individer, en så kallad associationsstudie. Då vi inte kunde bekräfta en koppling mellan dessa varianter och typ 2 diabetes tillsammans med fetma, drar vi slutsatsen att vanlig genetisk variation på kromosom 18 inte bidrar avsevärt till den noterade kopplingen.

I studie II och III undersöktes den genetiska variationen i IRS1 genen och dess typ 2 diabetes. I studie II undersöktes mer än 9 000 individer med hänsyn till en variant som sedan tidigare är associerad med typ 2 diabetes. I vår studie kunde vi inte se någon skillnad i frekvensen av denna variant mellan friska och sjuka individer och vi drog därmed slutsatsen att denna variant inte har någon roll i utvecklande av typ 2 diabetes i den studerade populationen.
Eftersom IRS1 genen kodar för ett protein som överför signaler från insulinreceptorn in i cellen och därför är en bra kandidatgen för typ 2 diabetes, ville vi i studie III undersöka om någon annan genetisk variation kan bidra till ökad risk av typ 2 diabetes.
Vi valde därför 20 varianter på ett sätt så att de skulle täcka mer än 85% av den vanliga variationen och jämförde frekvenserna av dessa varianter mellan friska och sjuka individer. Då vi inte såg någon skillnad i frekvensen av de studerade varianterna drog vi slutsatsen att vanlig genetisk variation i IRS1 genen inte bidrar nämnvärt till risken att utveckla typ 2 diabetes.

I studie IV och V undersöktes sambandet mellan varianter i olika kandidatgener för det metabola syndromet. Detta gjordes i s.k. prospektiva studier, där friska individer följts under en tid och frekvensen av varianter jämförs sedan mellan individer som utvecklat sjukdomen, i vårt fall metabola syndromet, och individer som förblivit friska. I studie IV undersöktes åtta varianter i sex gener som tidigare visat på ett samband med de ämnesomsättningsstörningar som utgör en del av metabola syndromet. Vi såg ett samband mellan varianter i PPARG och ADRB1 gener och metabola syndromet. Dessa gener har en funktion i omsättningen av fetter och vi såg att dessa varianter också hade en påverkan på hur halterna av blodfetter förändrades under den tid individerna följdes.

I studie V undersöktes 27 varianter i gener som antingen visat ett väletablerat samband till typ 2 diabetes eller en mindre etablerad samband med åtminstone två ämnesomsättningsstörningar som utgör en del av metabola syndromet, hos 16 000 individer som följts i 24 år. Av dessa gener kunde man se ett samband mellan metabola syndromet och TCF7L2, FTO och WFS1 generna. Dessa gener bidrog till ökad risk av metabola syndromet genom att påverka specifika ämnesomsättningsstörningar; FTO medförde en ökad risk för fetma och TCF7L2 och WFS1 medförde ökad risk för höga blodsockerhalter. Ingen av de undersökta varianterna visade samband till mer än två av de ämnesomsättningsstörningar som ingår i metabola syndromet. Genom att kombinera riskvarianter av de 17 väletablerade generna i varje individ, undersökte vi om kombinationen av dessa varianter ökar risken att utveckla metabola syndromet. Vi noterade att individer med ett högt antal riskvarianter hade 50 procents högre risk att utveckla metabola syndromet jämfört med individer med ett lågt antal riskvarianter.

Sammanfattningsvis tyder våra resultat från studierna IV och V på att det inte finns en sammanlänkade gen som ökar risken för att utveckla metabola syndromet. Eftersom vi endast undersökt gener med känd funktion eller med ett känt samband i utvecklingen av en eller flera av de ämnesomsättnings störningar som är en del av metabola syndromet, kan vi inte utesluta att andra gener med ännu ej känd funktion i ämnesomsättningsstörningar kan vara sammanlänkade för metabola syndromet.

De framsteg som nyligen gjorts inom genetiken av komplexa sjukdomar har lett till identifiering av gener med okänd funktion i sjukdomsbilden och kommer sannolikt leda till upptäckten av nya mekanismer för sjukdomens utvecklande, vilket i sin tur kan leda till förbättrad behandlig och förebyggande av dessa sjukdomar. Vidare undersökning av dessa gener, så som vi har gjort i dessa studier, bidrar till ökad kunskap om eventuella mekanismer.

Senast uppdaterad: 2009-03-09
Webbansvarig:  Redaktionen

diabetesportalen.se, LUDC, CRC, SUS Malmö, Ingång 72, Hus 91, plan 12. 205 00 Malmö. Telefon: 040 39 10 00 (vx)