Författare:

Ekaterine Bakhtadze, 2009

Avhandlingens engelska titel:
Exploring the Grey Zone between Type 1 and Type 2 Diabetes

Ekaterine Bakhtadze

Utforska gråzonen mellan typ 1 och typ 2 diabetes

Diabetes kännetecknas av förhöjda halter av glukos i blodet och flera vanliga former förekommer. Typ 1 (T1D) diabetes är vanligast förekommande hos barn och ungdomar och karakteriseras av att de insulinproducerande cellerna (betacellerna) förstörs av kroppens eget immunförsvar, en autoimmun reaktion.
Patienter med T1D diabetes kräver insulin för överlevnad och har ofta riskgenotyper så som HLA-DQB1, INS VNTR, PTPN22. Hos vuxna beskrivs samma situation som Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) med en diagnos efter 35-års ålder och utan insulinbehandling de första sex månaderna.
Typ 2 diabetes (T2D) karakteriseras av minskad insulinsekretion och nedsatt insulinverkan tillsammans med ökad produktion av glukos från levern och onormal fettmetabolism. Miljöfaktorer som ökar insulinresistens är pubertet, graviditet, viktuppgång (framför allt central fetma, s.k. ”äppelform”) och fysisk inaktivitet.
T2D diagnosticeras vanligen efter 40-års ålder, i vissa fall efter att patienten utvecklat kärl- och nervkomplikationer. TCF7L2-genen associerar starkt med typ 2 diabetes.
Maturity-onset diabetes of the young (MODY) är en monogen form av diabetes som nedärvs dominant (det vill säga patienten har en muterad och en normal variant på de två kromosomerna) och karakteriseras av diabetes utan förekomst av ketoner. Sjukdomsdebut före 25-års ålder och orsakas av en störning i betacellsfunktionen. Hittills har mutationer i sex gener visat sig orsaka MODY, HNF-4 (MODY 1), glucokinas (GCK) (MODY 2), HNF-1 (MODY 3), IPF1 (MODY 4), HNF-1ß, (MODY 5) och NeuroD1 (MODY 6).

Målsättning
Målet med denna avhandling var att undersöka genetiska skillnader mellan autoimmun (typ 1 diabetes och LADA) och icke-autoimmun (typ 2 diabetes och MODY) diabetes i unga (15-34 år) och medelålders (40-59 år) diabetiker från Sverige för att förbättra framtidens diagnoser och behandling.

I första studien undersökte vi huruvida HLA-DQB1 genotyper kunde förbättra klassificering av diabetes jämfört med antikoppar mot insulinproducerande celler i unga (15-34 år) diabetespatienter.
Antikroppar (ICA, IA-2A eller GADA) mot insulinproducerande celler upptäcktes hos 83% av patienter som kliniskt karakteriserades som T1D, hos 23% av patienter med T2D och hos 45% av patienter vars diabetes inte kunde klassificeras enligt kliniska symptom. Hos patienter med antikroppar var C-peptidnivåerna, ett mått av betacellsfunktion, lägre vid diagnosen än hos patienter utan antikroppar. Oberoende av klinisk klassificering hade patienter med antikroppar högre frekvens av HLA-DQB1 risk genotyper än patienter utan antikroppar. Patienter utan antikroppar och bärare av HLA-DQB1 risk genotyper hade lägre C-peptidnivåer än de som inte hade riskgennotyper av HLA-DQB1.
Av dessa resultat drog vi slutsatsen att antikroppsmätningar är nödvändiga för att klassificera patienter med diabetes. Genotypning av HLA-DQB1 bidrar inte till bättre klassificering hos patienter med antikroppar.
Hos patienter utan autoantikroppar kan genotypning av HLADQB1 tillsammans med mätning av C-peptidnivåer bidra till bättre urskiljning mellan T1D och T2D.

I studie II undersökte vi om genetiska markörer associerade med T1D (HLADQB1, INS VNTR and PTPN22) och T2D (TCF7L2) kunde hjälpa till att skilja mellan autoimmun och icke-autoimmun diabetes hos unga (15-34 år) och medelålders (40-59 år) diabetiker. Frekvensen av riskgenotyper av HLA-DQB1, PTPN22 CT/TT, INS VNTR klass I/I och INS VNTR klass IIIA/IIIA var högre hos både unga och medelålders individer med GADA antikroppar jämfört med individer utan GADA antikroppar. T2D riskgenotypen (CT/TT) i TCF7L2 var vanligare hos unga individer utan GADA-antikroppar jämfört med individer med GADA-antikroppar.
Hos medelålders individer var frekvensen av CT/TT genotyper förhöjt hos både individer med och utan GADA-antikroppar.
Av dessa resultat kunde vi dra slutsatsen att variationen i TCF7L2 kunde skilja mellan unga men inte medelålders patienter med och utan GADA antikroppar. Detta tyder på att unga patienter utan GADA-antikroppar har T2D och att medelålders patienter med GADA- antikroppar (LADA) skiljer sig från unga patienter med GADA-antikroppar (T1D) och delar delvis genetisk bakgrund med T2D.

I studie III genotypades tio nya varianter associerade med T2D hos unga och medelålders diabetiker för att undersöka om dessa varianter kunde påverka den kliniska klassificeringen. Unga patienter utan GADA-antikroppar hade en ökad frekvens av PPARG, IGF2BP2, WFS1, JAZF1 och CDKN2A/2B riskgenotyper jämfört med en äldre kontrollgrupp med individer utan diabetes.
Riskvarianten i JAZF1 och CDKN2A/2B var också vanligare hos unga patienter utan GADA-antikroppar än hos unga med GADA-antikroppar. Som förväntat hade medelålders patienter utan GADA-antikroppar högre frekvens av riskgenotyper i PPARG, IGF2BP2, WFS1, CDKAL1, JAZF1, SLC30A8, CDKN2A/2B, KCNJ11 och FTO-gener jämfört med individer utan diabetes och ingen signifikant skillnad kunde observeras mellan medelålders patienter med och utan GADA-antikroppar.
Medelålders patienter utan GADA antikroppar med 12 eller fler riskalleler hade lägre C-peptidnivåer jämfört med individer med nio eller färre riskalleler. Individer med GADA-antikroppar med fler riskalleler hade också tidigare sjukdomsdebut än individer med färre riskalleler. Detta tyder på att T2D associerade riskgenotyper påverkar sjukdomsbilden i medelålders men inte unga diabetes patienter.

I studie IV undersökte vi om vanliga varianter i MODY gener kunde urskilja mellan autoimmun och icke-autoimmun diabetes hos unga diabetiker. Vi letade efter mutationer i de vanligast förekommande MODY-generna (HNF-4 , GCK och HNF-1 ) hos individer utan autoantikroppar med tre eller fler familjemedlemmar med diabetes.
Ingen skillnad i frekvens mellan individer med eller utan antikroppar observerades bland de undersökta MODY-generna. Individer med autoantikroppar som bar på den T2D associerade T-allelen i HNF-1 genen hade senare sjukdomsdebut och en svårare sjukdomsbild med viktnedgång och polyuri än de individer som saknade allelen.
Hos individer utan antikroppar hade bärare av den T2D associerade G-allelen i HNF-1ß genen mindre ofta problem med viktnedgång, polyuri och ketonuri än individer utan allelen. Bland patienter med flera familjemedlemmar med diabetes kunde vi identifiera en individ med en MODY-mutation i exon fyra i HNF-1 genen.
Våra resultat tyder på att vanliga varianter i MODY gener inte kan urskilja mellan autoimmun och icke-autoimmun diabetes hos unga individer, däremot kan de påverka åldern vid insjuknande och sjukdomsbilden.

Våra studier visar att genetiska markörer tydligt förbättrar klassificeringen av diabetes och tillsammans med antikroppar mot insulinproducerande celler kan hjälpa vid diagnosen och behandlingen av olika diabetesgrupper.

Senast uppdaterad: 2009-03-09
Webbansvarig:  Redaktionen

diabetesportalen.se, LUDC, CRC, SUS Malmö, Ingång 72, Hus 91, plan 12. 205 00 Malmö. Telefon: 040 39 10 00 (vx)