Genvarianter och risk för typ 2 diabetes

Anna Jonsson.

Det övergripande målet är att testa de genetiska variationernas förmåga att kunna förutsäga framtida utveckling av typ 2-diabetes samt att utvärdera deras effekt på mekanismerna i sjukdomsutvecklingen, beskriver Anna Jonsson syftet med sin avhandling.

Diabetes är en folksjukdom som kännetecknas av förhöjda halter av glukos i blodet. Sockerarter i maten vi äter omvandlas till glukos, som i sin tur tar sig in i blodcirkulationen och distribueras till olika celler i kroppen. När blodsockernivån höjs utsöndras ett hormon, insulin, från β-cellerna i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln. Insulin stimulerar upptaget av glukos i cellerna som använder detta som energi. Mellan måltiderna reglerar hormonet glukagon blodsockernivån genom att frigöra glukos från levern och på så sätt hålla blodsockret på en normal nivå. Glukagon produceras av α-cellerna i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln. Om insulinsekretionen minskar eller insulinets verkan blir mindre effektiv kan inte längre glukos tas upp av cellerna och ackumuleras i stället i blodet, vilket leder till en permanent förhöjd blodsockernivå.

Hormonell obalans

Vid typ 2-diabets, tidigare även kallad åldersdiabetes, är insulinsekretionen ofta nedsatt medan glukagonproduktionen är ökad. Glukosupptaget i muskeln är också försämrat och leder till insulinresistens, vilket betyder att större mängder insulin än normalt behövs. Även glukosupptaget i fettvävnaden är försämrad samtidigt som produktionen av fettsyror ökar. I levern är insulinets hämmande effekt på glukosproduktionen försämrad. Alla dessa faktorer bidrar till att hyperglykemin förvärras.

Identifiera riskindivider

Typ 2-diabetes, som är den absolut vanligaste formen av diabetes, ökar snabbt världen över och utgör därför en allvarlig börda för både den enskilde patienten och den allmänna sjukvården. Denna ökning beror på både genetiska och miljöbaserade faktorer. Att identifiera personer som löper en ökad risk att få typ 2-diabetes är en förutsättning för att kunna förebygga sjukdomen. Typ 2-diabetes är en ärftlig sjukdom. Risken för att barn till typ 2-diabetiker själva ska utveckla sjukdomen är cirka 40 %, medan syskon till patienter med typ 2-diabetes har en trefaldigt ökad risk att insjukna jämfört med personer utan ärftlig belastning.

Bild: Dreamstime.

Nya sjukdomsmekanismer

Vad förklarar den ärftliga risken för typ 2-diabetes? De genetiska faktorerna har hittills till stor del varit okända, men det rör sig sannolikt om ett antal variationer i flertalet gener som tillsammans och i kombination med omgivningsfaktorer ökar risken för sjukdomen. Flera stora genetiska studier för typ 2-diabetes där man undersöker hela arvsmassan på en gång, så kallade helgenomstudier, har nyligen genomförts i ett försök att identifiera dessa underliggande genetiska faktorer och bidra med nya mekanismer bakom sjukdomsutvecklingen.

Förutsäga sjukdom

Det övergripande målet med avhandlingen var att testa de genetiska variationernas förmåga att kunna förutsäga framtida utveckling av typ 2-diabetes samt att utvärdera deras effekt på mekanismerna i sjukdomsutvecklingen. I detta projekt utnyttjade och utökade vi informationen från befintliga helgenomstudier för att undersöka hur kända genetiska variationer förutsäger framtida typ 2-diabetes och påverkar insulinsekretion, insulinkänslighet och ö-cellsfunktionen. Vi presenterar även detaljerad mekanistisk information  om två gener, KCNQ1 och PCSK2.

Bild: Nikolaev, Dreamstime.

Befolkningsstudier

Genom att använda oss av stora studier från Sverige och Finland kunde vi visa att genvarianter har desto större betydelse för genetisk förutsägelse , ju tidigare i livet de undersöks. Vi kunde också visa hur de olika genvarianterna påverkade förändring i vikt, insulinkänslighet och insulinsekretion över tid. Det som framför allt avgör att bärarna av riskgener får diabetes är att de inte kan öka sin insulinsekretion för att kompensera ökningen i insulinresistens. Vi undersökte även effekten av 43 genetiska variationer, som tidigare visat sig påverka risk för typ 2-diabetes och/eller blodglukos och insulinnivåer, på betacellfunktionen i en stor finsk populationsbaserad kohort.

Minskad insulinsekretion

Resultaten från denna studie visade att de undersökta genetiska variationerna utövade sin effekt inte bara på betacellerna, utan även på alfa-cellerna och samspelet mellan mag-tarmkanalen och de pankreatiska öarna. Mer därtill kunde vi visa att en variation i den viktigaste asiatiska riskgenen för typ 2-diabetes, KCNQ1, resulterade i minskad insulinsekretion samt en ökad risk för typ 2-diabetes i skandinaver. En detaljerad utforskning av PCSK2- genen visade att variationer i gener som inte stuckit ut bland den första omgången av signaler från helgenomstudier, fortfarande kan hysa viktig information om den genetiska bakgrunden till typ 2-diabetes. En variation i PCSK2 genen associerade med minskad insulinsekretion och ökade risken för typ 2-diabetes, vilket lade ytterligare en möjlig riskgen för typ 2-diabetes till den ständigt växande listan.

Öppnar för nya behandlingar

Sammantaget så kommer den omfattande kunskapen av hur genetiska faktorer påverkar risken att drabbas av typ 2-diabetes samt identifieringen av nya underliggande mekanismer i sjukdomsutvecklingen öppnar för nya möjliga behandlingsstrategier. Även om genetiska test ännu inte kan erbjudas för att förutspå sjukdomsutveckling, så kan det vara möjligt att använda dem på populationsnivå befolkningsnivå för att minska antalet individer i interventionsstudier för typ 2-diabetes. Studierna som presenterats i avhandlingen ger ett viktigt bidrag till diabetesforskningen och förståelsen för sjukdomsutvecklingen vid typ 2-diabetes.

Text: Anna Jonsson
Bild: Stig-Åke Jönsson, Malmö Bild

Anna Jonsson är forskare på Lunds universitets Diabetescenter.
Hennes avhandling, som är skriven på engelska, finns som pdf-fil att läsa på:

Senast uppdaterad: 2011-03-02
Webbansvarig:  Redaktionen

diabetesportalen.se, LUDC, CRC, SUS Malmö, Ingång 72, Hus 91, plan 12. 205 00 Malmö. Telefon: 040 39 10 00 (vx)