Genvariant ger kraftigt ökad insulinfrisättning

Cecilia Nagorny Holmberg.

Som vid många andra sjukdomar är orsaken till diabetes en kombination av ärftlighet och miljöfaktorer. De senaste åren har forskningen gjort stora genombrott på det genetiska området och identifierat flera gener som ökar risken för att få typ 2 diabetes.
Här skriver Cecilia Nagorny Holmberg, forskare på Lunds universitets Diabetscenter, om sitt avhandlingsarbete med sömnhormonet melatonin.

En av riskgenerna för typ 2 diabetes är melatoninreceptor 2 (MTNR1B). Denna receptor binder melatonin, ett hormon som synkroniserar den biologiska klockan i kroppen. Melatonin är mest känt som ett medel mot sömnproblem eller jet lag.

Upptäckten av riskvarianten

I denna avhandling beskriver vi i den första delen upptäckten av melatonin receptor 2 som en kandidatgen vid typ 2 diabetes. Personer som bär denna riskvariant visar en ökad risk för typ 2 diabetes samt förhöjda sockervärden i blodet efter fasta. Samma personer har också en sämre insulinfrisättning efter stimulering med socker.

DNA-spiral.

Djurstudier

Vad ligger bakom denna ökade risk? Studier kring detta är svåra att genomföra på människor, då miljöfaktorer påverkar dessa undersökningar och vissa analyser är inte möjliga att göra på människa. Ett sätt att kringgå dessa problem är att utföra studier på djur, där miljöpåverkan är betydligt mer kontrollerad.

Knock-out möss

En annan fördel är att man i djurmodeller kan slå ut, det vill säga ta bort, en specifik gen för att kunna undersöka vad genen har för betydelse för organismen. I resterande delarbeten har vi använt oss av sådana djur, där receptorer för melatonin har slagits ut.
Flera olika stammar har avlats fram, då melatonin binder i huvudsak till två olika receptorer, melatoninreceptor 1 (MT1) och melatoninreceptor 2 (MT2). Vi har med andra ord undersökt blodsockernivåer och insulinfrisättning i möss som saknar MT1, MT2 eller båda receptorerna (MT1/2).

Distinkt uppdelning

I första hand ville vi veta var melatoninreceptorer finns i Langerhanska öar. Langerhanska öar är små anhopningar av celler i bukspottskörteln som producerar och frisätter ett antal olika hormoner, bland andra insulin och dess motpart glukagon. Vi kunde konstatera att det finns en distinkt uppdelning av receptorerna mellan olika celltyper. MT2 fanns i insulin-producerande β-celler medan MT1 hittades i glukagon-producerande α-celler.

Kraftigt ökad insulinfrisättning

Nästa delmål var att undersöka om möss utan MT2 hade förändrade blodsockernivåer eller insulinfrisättning. Blodsockervärdena uppvisade inte några skillnader mellan möss med och utan MT2. Insulinfrisättning var däremot kraftigt ökad i möss som saknade MT2. Dessa djur visade sig även ha ett större antal Langerhanska öar. Mössen som saknar MT2 uppvisar med andra ord en förhöjd insulinfrisättning som kompenseras av att levern släpper ut lite mera socker än normalt; därmed ser man inga skillnader i blodsockernivåerna. Detta är i stort sett motsatsen till den bild som beskrivs i riskbärare av MT2.

Visade en mer diabeteslik bild

I sista delarbetet koncentrerade vi oss på att undersöka de andra två musstammarna, MT1 och MT1/2 och jämföra dessa med MT2 och en grupp av kontrollmöss. För att lättare kunna tolka och förstå de stora mängder resultat vi samlat in använde vi oss av en speciell typ av statistik. Den tar hänsyn till många olika mätpunkter samt ser mönster av olika slag i resultaten.
Denna typ av statistik kallas multivariatstatistik. Med hjälp av denna kunde vi visa att MT1/2 möss inte skilde sig från kontrollmössen; det gjorde däremot MT1 och MT2 möss på flera punkter. MT1 möss visade en mer diabeteslik bild med höga blodglukosvärden och lite insulinfrisättning. MT2 möss visade istället en oförändrad blodsockernivå med ökad insulinfrisättning.

Ökad risk för diabetes

Vårt övergripande mål var således att förstå hur det kommer sig att risken att få typ 2 diabetes ökar när en person är bärare av en viss riskvariant i genen för melatoninreceptor 2.
I denna avhandling har vi samlat bevis för att dessa bärare har ett ökat antal melatoninreceptorer 2 i β-celler. Detta leder till en hämning av insulinfrisättningen från dessa celler i en större omfattning än hos individer som inte bär riskvarianten. Till följd av detta har bärare av riskvarianten även högre blodsockervärden och en ökad risk för att få typ 2 diabetes.

Möjligen svara bättre på annan behandling

Denna kunskap kan få betydelse på sikt genom att individer med ökad risk kan identifieras. Möjligen kan bärare av riskvarianten svara bättre än andra på vissa mediciner mot typ 2 diabetes. Slutligen kan man tänka sig att framtida läkemedel mot typ 2 diabetes skulle kunna angripa de processer som riskvarianten i genen för melatoninreceptor 2 svarar för.

Text: Cecilia Nagorny Holmberg
Bild: Kennet Rouna (laboratorium) och Dropbox (dna-spiral)

Läs mer om Cecilia Nagorny Holmbergs forskning

Senast uppdaterad: 2012-11-28
Webbansvarig:  Redaktionen

diabetesportalen.se, LUDC, CRC, SUS Malmö, Ingång 72, Hus 91, plan 12. 205 00 Malmö. Telefon: 040 39 10 00 (vx)