Vår fettväv är mer än bara några extra kilon

Emma Henriksson.

Ett sätt att öka förståelsen och kunskapen om fetma och diabetes är att på detaljnivå klargöra hur fettceller fungerar och hur deras funktion styrs av hormoner via så kallad cellsignalering. Cellsignalering är en form av kommunikation inne i cellen, som utförs under ett slags organiserat kaos. I de studier som denna avhandling baseras på har vi studerat ett proteinkinas vid namn LKB1 och dess signalvägar i fettceller.
Här skriver Emma Henriksson själv om sitt avhandlingsarbete.

Det finns en stark koppling mellan övervikt och typ 2 diabetes, då hela 80 % av alla typ 2 diabetiker är överviktiga. En orsak till att vissa överviktiga utvecklar diabetes verkar vara att fettväven hos dessa individer fungerar dåligt.
Förutom fettvävens funktion som mekaniskt skydd för organ och som plats för lagring och frisättning av energi, så frisätter den också hormoner som visats vara av vikt för insulinkänsligheten i andra vävnader.

Typ 2 diabetes är en komplex sjukdom där många faktorer ligger till grund för utvecklandet av det tillstånd som är mest karakteristiskt för diabetes, nämligen högt blodsocker.
Högt blodsocker kan bero på kroppens oförmåga att producera insulin, ett hormon som är avgörande för att vävnader som muskel, fett och lever ska kunna ta upp energi i form av socker (glukos) och/eller lagra den i form kolhydrat och fett efter en måltid.

En okänslighet mot insulin i vävnader som muskel och lever, så kallad insulinresistens, leder också till ökade nivåer av socker i blodet och anses vara en underliggande orsak till utveckling av typ 2 diabetes.
Insulinresistens, eller brist på insulin, skapar problem eftersom levern fortsätter med egenproduktionen av socker i en process kallad glukoneogenes trots att blodsockernivån är hög och fettväven frisätter energi i form av fria fettsyror, genom en process som kallas lipolys.
Detta leder till ytterliggare förhöjda blodsockernivåer och andra oönskade effekter som höga nivåer av fria fettsyror i blodet.

Vita fettceller.

Proteinkinas – ett sändebud i cellen

Ett proteinkinas är ett enzym och fungerar som ett sändebud i cellen.
Proteinkinaser är avgörande för att cellers funktioner ska kunna styras av signaler utifrån, till exempel hormoner, genom att det hjälper till att vidareförmedla signalerna inne i cellen. Proteinkinaser är den största familjen av enzymer i vår arvsmassa. Från ett kemiskt perspektiv så sätter proteinkinaser på en fosfatgrupp på andra proteiner genom en process som kallas proteinfosforylering.
Fosfatgruppen utgör en signal för proteinet, som därmed kan aktiveras eller stängas av. Med andra ord är proteinfosforylering ett av språken som används inne i cellen för att kommunicera. En proteinfosforylering kan också fungera som en adresslapp, vilket resulterar i en förflyttning av proteiner, men kan också leda till att proteiner binder till varandra eller skiljs åt.
Alla dessa sätt är mekanismer som cellen använder för att på rätt sätt svara på de signaler kroppen skickar. Proteinkinaser är av stort intresse i läkemedelsindustrin och läkemedel riktade mot specifika proteinkinaser används redan för att behandla till exempel cancer.

LKB1 –ordningsvakt mot cancer med koppling till ämnesomsättning

LKB1 är ett proteinkinas som visats vara involverat i utvecklingen av en viss cancerform, kallad Peutz-Jeghers syndrom och som ger ökad risk för bildandet av tumörer i mag-tarmkanalen. Personer med avvikelser i den gen som kodar för LKB1 har lättare för att utveckla cancer. Man kan säga att om LKB1 inte finns, så fungerar inte vissa av cellens säkerhetsprogram som normalt stoppar celler med avvikande beteende, så som cancerceller.
Genom att störa dessa säkerhetsprogram så ökar därför risken för cancerutveckling. För några år sedan upptäckte man att LKB1 krävdes för att ett annat kinas, AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) och flera av dess besläktade kinaser, skulle fungera. LKB1 fosforylerar nämligen en viktig del av AMPK som kallas aktiveringsloop.
En specifik fosforylering på aktiveringsloopen är avgörande för ett proteinkinas ska fungera och kan likställas en ON-knapp. LKB1 slår alltså på ON-knappen för AMPK. Vad som är intressant med upptäckten att LKB1 var viktig för AMPK, är att detta utgjorde en koppling mellan cancer (LKB1) och ämnesomsättning (AMPK). AMPK är nämligen välkänt i sammanhang som rör vår ämnesomsättning och deltar i energireglering både på cellnivå och kroppsnivå.

AMPK – en räddare i nöden

AMPK känner av låga energinivåer i cellen och ser till att energin återställs genom att sätta igång processer som bildar energi, men också genom att stänga av processer som kostar energi. Om AMPK fanns i ett batteri skulle det se till att batteriet aldrig blev urladdat.
Energi finns tillgänglig i en cell i form av en molekyl som heter ATP. Vid energikonsumtion omvandlas denna molekyl stegvis till AMP. AMPK känner av höga nivåer av AMP (låg energinivå), vilket leder till en aktivering av kinaset i flera av de vävnader som är viktiga i vår ämnesomsättning.
AMPK har mest studerats i lever och muskel och verkar aktiveras av metformin, ett av de vanligaste läkemedlen vid behandling av typ 2 diabetes.
I fettväven har man föreslagit flera viktiga funktioner för AMPK, men AMPK är egentligen mest känt för sin roll i lever och muskel.

SIK2 och SIK3 i vår fettväv – vilka är ni och vad vill ni?

Två familjemedlemmar till AMPK som kallas SIK2 och -3, är relativt ostuderade, men har på grund av deras släktskap med AMPK också föreslagits vara involverade i ämnesomsättningen. Hittills finns dock inga starka bevis för att SIK2 och -3 känner av låga energinivåer på det sättet som AMPK gör.
Andra roller i ämnesomsättningen har föreslagits, speciellt för SIK2, men den senaste tiden också för SIK3. Det finns dock stora luckor i kunskapen kring hur dessa proteinkinaser regleras, till exempel av hormoner, och speciellt kring deras roll i fettväven.
Något som gör SIK2 extra intressant är att det är rikligt förekommande just i fettväven, vilket föreslår att det har en viktig roll där. Ett sätt att få ledtrådar om vilken roll ett proteinkinas har är att studera dess reglering. Genom att studera reglering av ett protein (i vårt fall AMPK, SIK2 och -3) kan man få reda på vilka hormoner eller andra yttre signaler som påverkar t.ex. dess nivåer eller aktivitet.
Detta gör i sin tur att man kan koppla proteinet till kända effekter av just det hormonet på den vävnad man studerar (i detta fall fettväv).

Trycker på ”ON-knappen” fettceller

Genom de studier som ingår i denna avhandling har vi ökat kunskapen om vilka signaler och hormoner som reglerar AMPK (Artikel I), SIK2 (Artikel II) och SIK3 (Artikel III) i fettväv. I Artikel I visar vi att LKB1 är viktigt för att AMPK ska vara aktivt i fettväv, men också att AMPK kan aktiveras av ett hormon från sköldkörteln (tyreoideahormon, T3).
I denna studie tog vi också reda på vilket protein det är som trycker på ON-knappen som svar på sköldkörtelhormonet. Våra resultat tyder på att detta är ett proteinkinas vid namn CaMKK. Därmed stämmer våra resultat överens med tidigare studier som föreslagit att CaMKK kan sätta igång AMPK i andra vävnader. SIK2 och SIK3 verkar däremot inte aktiveras av CaMKK på ett liknande sätt.

Det organiserade kaoset i fettcellen

I två andra studier som presenteras i avhandlingen (Artikel II och Artikel III) visar vi att katekolaminer, hormon som frisätts till exempel vid låga blodsockernivåer och som signalerar för nedbrytning av fett i fettcellen, reglerar SIK2 och SIK3.
Man skulle kunna säga att våra studier visat att SIK2 och SIK3 är delaktiga i kommunikationen, det organiserade kaoset i cellen, som följer efter att cellen tagit emot en signal från katekolaminer, t.ex. adrenalin.

Ökad aktivitet

Katekolaminer leder till ökad aktivitet av, med andra ord sätter igång, ett proteinkinas vid namn protein kinas A (PKA), som i sin tur fosforylerar SIK2 och SIK3. För att bättre förstå denna process bestämde vi oss för att ta reda på vilken specifik aminosyra (byggstenarna i ett protein) som fosforyleras av PKA. För SIK2 fanns det en specifik aminosyra som verkar avgörande (serin 358), medan för SIK3 så fanns det flera stycken (treonin 469, serin 551 och serin 674) som var viktiga för fosforyleringen vi påvisade som svar på katekolaminer. Genom att identifiera vilka aminosyror som är inblandade skulle vi senare kunna koppla dessa fosforyleringar till potentiella funktioner hos kinaserna. PKA-fosforyleringen av SIK2 och SIK3 ledde till en interaktion med ett protein vid namn 14-3-3. 14-3-3 binder över 300 proteiner i cellen och fungerar ofta som en upphängningsanordning i den del av cellen som kallas cytosol.
Fosforylering av SIK3 och inbinding till 14-3-3 i fettceller minskar aktiviteten av SIK3, men verkar inte påverka var i cellen SIK3 befinner sig.

Fortsatta studier krävs

Fortsatta studier krävs dock för att bekräfta detta. För SIK2 var situationen den omvända, inbindning till 14-3-3 förändrade inte aktiviteten, men ledde till en ansamling av SIK2 i cytosol-delen av cellen, vilket stämmer överens med 14-3-3 proteinernas kända funktion. Även om aktiviteten inte förändrades så kan detta i teorin innebära att SIK2 göms undan från sitt mål i cellen, vilket i sin tur kan resultera i en nedsatt funktion av SIK2.

Proteiner viktiga för fettcellens funktion

I Artikel IV utgick vi från våra resultat i Artikel II, där vi visade att katekolaminer påverkar SIK2 på flera nivåer, för att hitta substrat till SIK2. Med substrat, eller målprotein, menas i detta fall ett protein som utsätts för fosforylering av SIK2 vilket för signalen vidare i cellen. Två grupper av proteiner som kallas CRTCs och klass II HDACs påverkar avskrivningen av gener (vår arvsmassa) på olika sätt.
Detta kallas genreglering och kan leda till ökade eller minskade nivåer av enzymer eller andra proteiner som deltar i viktiga cellulära processer. CRTCs och klass II HDACs har tidigare föreslagits vara substrat till SIK2 och regleras också av katekolaminer. I Artikel IV föreslår vi att vissa av dessa (CRTC2, CRTC3 och
HDAC4) är målprotein för SIK2, och att SIK2 på så sätt reglerar avskrivning av gener i fettceller. Ett sätt vi visar detta på är genom att på experimentell väg förändra nivåerna av SIK2 i fettceller, och därefter påvisa att fosforylering av de föreslagna målproteinerna därmed också förändras. Ett annat intressant fynd i denna studie är att om man ökar mängden SIK2 i fettceller ökar också upptaget av socker i cellerna. Vi spekulerar i om det är möjligt att SIK2 är involverad i
avskrivningen av gener som är viktiga för upptaget av socker i fettceller.
Vi har också förändrat nivåerna av SIK2 i fettcellen för att studera effekter av detta på fettnedbrytning och frigörande av fettsyror. Eftersom fettväven frigör fettsyror i närvaro av katekolaminer, utgör detta en intressant koppling till den reglering av SIK2 och SIK3 som svar på katekolaminer som vi beskrivit i Artikel II och III.
Fortsatta studier får vidare klargöra precis vilken roll SIK2 har i fettcellen.

Fettcellens snicke-snack är viktigt för vårt välmående

Med ökade kunskaper kring cellsignaleringens deltagare i friska och sjuka celler kan man bättre förebygga och behandla sjukdomar, så som typ 2 diabetes.
Förmågan hos en cell att ta emot, samt att korrekt svara på en signal utifrån är avgörande för kroppens normala funktion. På lång sikt kan en ökad förståelse kring fettcellens funktioner, så som lagring och frigörande av energi, och de signalmolekyler, t.ex. proteinkinaser, som deltar i cellsignaleringen och därmed regleringen av dessa funktioner användas för utveckling av nya läkemedel.

Text: Emma Henriksson

Länk till hennes avhandling i pdf-format

Senast uppdaterad: 2012-12-06
Webbansvarig:  Redaktionen

diabetesportalen.se, LUDC, CRC, SUS Malmö, Ingång 72, Hus 91, plan 12. 205 00 Malmö. Telefon: 040 39 10 00 (vx)