Kartlägga mekanismer bakom diabetiska kärlskador

För att förhindra de allvarliga kärlskador som drabbar diabetiker är det viktigt att förstå de processer som sätts igång i blodkärlen till följd av de rubbade sockernivåerna. Här skriver Anna Zetterqvist själv om sin doktorsavhandling som hon försvarar 20 september, 2013.

Anna Zetterqvist.

Diabetiker löper två till fyra gånger större risk att drabbas av kardiovaskulära sjukdomar, som drabbar kroppens stora kärl och leder till hjärtattack och stroke. Den förhöjda blodsockerhalten skadar även små blodkärl i till exempel ögats näthinna vilket kan leda till synrubbningar och blindhet.

Höga toppar och djupa dalar

Nästan var tionde person uppskattas ha sjukdomen diabetes. De vanligaste formerna av diabetes är typ 1 och typ 2. Typ 1 diabetiker kan inte tillverka insulin, ett livsviktigt hormon som transporterar sockret från blodet in i kroppens alla celler där det sedan bryts ned för att producera energi. Om insulin saknas ackumuleras sockret istället i blodet samtidigt som kroppens celler ”svälter”. Genom att injicera insulin kan typ 1 diabetiker anpassa sockerhalten i blodet. Typ 2 diabetiker kan tillverka insulin, men däremot reagerar kroppens celler inte tillräckligt effektivt på insulinet och sockret stannar i en högre grad kvar i blodet.
Idag finns mediciner som justerar kroppens blodsockernivåer (och andra eventuella rubbningar som exempelvis i blodfetter och blodtryck). Men nivåerna är svåra att finjustera och diabetikers blodsockerhalt har högre toppar och djupare dalar än hos friska personer, vilket är skadligt för kroppens blodkärl.

Styr andra proteiner

I denna avhandling har vi fokuserat på att kartlägga förändringar i både stora och små kärl som drabbar diabetiker. Vi har framförallt tittat på hur förändringarna styrs av ett protein som kallas NFAT. NFAT är ett särskilt intressant protein att studera för att förstå sjukdomsprocesser, eftersom det är en så kallad transkriptionsfaktor.
Dessa proteiner tolkar signaler från omgivningen och påverkar cellers funktion genom att styra produktionen av ett stort antal andra proteiner. Förändrad aktivitet hos en transkriptionsfaktor kan alltså få stora konsekvenser.

Inflammation i kärlväggen

NFAT upptäcktes först i immunförsvarets celler. När NFAT aktiveras i dessa celler produceras proteiner som är viktiga för att sätta igång inflammation. Under årens lopp har NFAT upptäckts i många andra celltyper, inklusive i blodkärlens endotelceller och glatta muskelceller. Vid diabetes är det känt att dessa celler ändrar sin funktion på ett sätt som bidrar till inflammation i kärlväggen vilket i sin tur leder till kärlskador.
Vår grupp har tidigare visat att om man plockar ut en bit blodkärl ur en mus och tillsätter en hög koncentration av socker kommer NFAT att bli mer aktivt i blodkärlets celler. Vi ställde oss därför frågan om NFAT kunde vara en viktig länk mellan diabetes och kärlväggsinflammation som leder till kärlskador hos diabetiker. För att undersöka detta använde vi oss av särskilda diabetiska möss.

Ett från halspulsådern bortopererat plack.

Instabila förtjockningar i kärlväggen

I avhandlingen visar vi att NFAT är mer aktivt i blodkärlen hos diabetiska möss än hos icke diabetiska möss. Det gäller både de stora kärlen kring hjärtat och de små kärlen i ögats näthinna.
I stora kärl ökar NFAT mängden av proteinet osteopontin. Detta protein bidrar till bildandet av arteriosklerotiska plack, vilket är förtjockningar i kärlväggen bestående av fetter, inflammatoriska celler och glatta muskelceller. Dessa förtjockningar kan vara mycket instabila och när de spricker bildas blodproppar som orsakar hjärtattacker och stroke.

Farligare plack vid diabetes

Alla vuxna människor bär på arteriosklerotiska plack, men hos diabetiker utvecklas de fortare, är mer inflammerade och har lättare för att spricka. Vi visar att om NFAT-proteinets aktivitet hämmas hos de diabetiska mössen, minskar storleken på placken och dessa är mindre inflammerade.
Dämpning av NFATs aktivitet påverkar däremot inte plackens storlek när blodsockernivåerna är normala, vilket talar för att det är olika processer som driver utvecklingen av kärlskada vid diabetes och vid frånvaro av diabetes.

Rubbning i näthinnans små kärl

En tidig rubbning i näthinnans små kärl vid diabetes utgörs av förändringar på endotelcellerna. Dessa förändringar leder till en ökad mängd av proteiner som attraherar immunceller samt till ökad genomsläpplighet av vätska från blodet till näthinnan. I avhandlingen visar vi att nivåerna av fetter eller socker i blodet påverkar nivåerna av två förankringsmolekyler för immunceller i näthinnan: VCAM och ICAM. Medan VCAM ökas av både fetter och socker, ökas ICAM bara av socker. Vi visar även för första gången att NFAT finns i näthinnans små kärl, att proteinet aktiveras av socker, och därigenom bidrar till inflammation.
Hämning av NFAT minskar nivåerna av ICAM och osteopontin, likväl som det ökar nivåerna av det anti-inflammatoriska proteinet IL-10. Preliminära studier tyder också på att NFAT kan hindra att kärlväggen blir mer genomsläpplig för vätska. Dessa resultat tyder på att aktiveringen av NFAT under diabetiska förhållanden kan bidra till utvecklingen av skador i ögats blodkärl.

Sammantaget visar denna avhandling att transkriptionsfaktorn NFAT aktiveras i blodkärl vid diabetes och vid inflammation av bukspottskörteln. Väl aktiv, styr NFAT produktionen av proteiner som bidrar till skadlig inflammation i dessa vävnader.
Våra resultat inger förhoppningar om att diabetiska kärlskador och akut bukspottskörtelinflammation i framtiden ska kunna behandlas genom att inaktivera NFAT med ett läkemedel.

Text: Anna Zetterqvist

Läs mer på diabetesportalen.se


Senast uppdaterad: 2013-09-23
Webbansvarig:  Redaktionen

diabetesportalen.se, LUDC, CRC, SUS Malmö, Ingång 72, Hus 91, plan 12. 205 00 Malmö. Telefon: 040 39 10 00 (vx)